中醫醫學新領域的探索范文

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1基于臨床觀察對方證關聯的探索

方證關系的臨床研究主要是針對臨床特定病證對不同方藥效用所進行的比較觀察，涉及方劑運用的證候規律及其安全、有效性評價等，較為多見的是基于臨床資料運用相關數據分析技術對方藥與病證關聯規律所進行的探查。收集當代名老中醫治療流行性感冒醫案72則，采用統計軟件進行病因與中藥、證候與中藥、癥狀與中藥之間的關聯分析，結果發現:①從病邪來看，風邪所致流行性感冒與連翹、金銀花和桂枝關聯度較高，火邪與連翹和金銀花、寒邪與桂枝和麻黃、暑邪與香薷的關聯度較高;②從證候來看，風熱犯表證與連翹、金銀花、黃芩的關聯度較高、風寒束表證與桂枝的關聯度較高;③從癥狀來看，惡寒與麻黃、桂枝、荊芥、防風，發熱與連翹、金銀花、黃芩、柴胡，頭痛與羌活、桂枝，噴嚏、鼻塞流涕與荊芥、防風、麻黃，咳嗽與桔梗、百部、黃芩、天花粉的關聯度較高。龔燕冰等對2501例糖尿病病歷數據庫進行分析，從所涉及的122首中藥方劑中選出使用頻數最多的生脈飲、六味地黃湯和四君子湯3首，分析其與癥狀之間的關聯關系，結果發現服用生脈飲的患者倦怠乏力、口干口渴、溲頻尿多、肢體麻木、視物模糊、口渴欲飲、夜尿頻多、氣短懶言等癥出現的頻率較高;服用六味地黃湯的患者倦怠乏力、口渴欲飲、視物模糊、夜尿頻多、口干口渴、肢體麻木、氣短懶言、腰膝酸軟等癥出現的頻率較高，且這些癥狀之間存在多重相關的關聯關系。李欣等基于文獻回顧及課題組前期臨床數據，運用經典統計和數學集對分析相結合的方法分析了尋常型銀屑病血熱證與所用方藥的相關性，結果顯示荊芥、白芍、白鮮皮、蜈蚣、全蝎、苦參、金銀花、土茯苓、蛇莓、牡丹皮、生地黃、重樓、赤芍、地膚子、莪術等藥味用于治療尋常型銀屑病血熱證均為強同勢，提示以上中藥與尋常型銀屑病血熱證之間具有較高的關聯性。一項從方證對應及療效關系的角度進行的臨床循證研究以冠心病心絞痛的中醫氣虛血瘀證和痰瘀互阻證為切入點，選擇中成藥參芍片和丹蔞片，其中氣虛血瘀證和痰瘀互阻證的方證對應組分別給予參芍片+丹蔞片模擬劑和丹蔞片+參芍片模擬劑，二證的方證次對應組則分別給予丹蔞片+參芍片模擬劑和參芍片+丹蔞片模擬劑(模擬劑在外觀形狀、大小、顏色、重量及包裝外觀上均與真實的參芍片和丹蔞片完全相同)，西藥對照組給予雙模擬劑，各組均治療28天。結果發現經驗中的方證對應組在心絞痛緩解、中醫證候、生活質量、炎癥因子、斑塊因子、血栓因子改善等方面均顯著優于方證的次對應組及常規西藥組，從循證醫學的角度論證了中醫方證對應及其辨治經驗。

2基于文獻信息對方證規律的探查

隨著對“方證相關”概念的認同，方藥文獻學的研究正在從以往只是關注方藥配伍，開始轉向對方與證及其之間對應規律的探討。有研究以《中醫方劑大辭典》中活血祛瘀方為對象，對所收集的歷代活血化瘀方的信息進行標準化處理后，運用數據挖掘技術，在獲得此類方劑的主治病證(病名、證候、癥狀、病機等)和方藥內容(高頻藥物/藥對/藥團、基本配伍結構、類別、劑型、用法)的基礎上，首次對其中的方藥要素與方證要素的關聯性進行研究，以發現歷代活血祛瘀方中蘊存的“證—法—方—藥”關聯規律。此后又有研究以類方為對象，對柴胡類方的界定和《中醫方劑大辭典》柴胡類方的收集及其方藥(方名、方源、藥物、劑量、劑型、用法)和病證(病因、病機、病名等)要素進行規范化處理的基礎上，建立柴胡類方的方證信息數據庫，運用頻次分析、關聯規則、聚類分析等方法，從不同角度探查柴胡類方的方藥證治規律。劉芳等以古方烏梅丸為切入點，通過對其歷代證治的相關文獻的搜集整理與數據分析，發現該方的應用規律。路振宇等應用數學狀態空間理論，在建立陰陽球—八綱三級結構系統模型的基礎上，基于不同藥物在寒熱、表里、虛實不同維度上的作用趨勢給予賦值，對《傷寒論》中常用的73味中藥和112首方的空間質點矢量位置及其變化規律進行表征，試圖在八綱證治的模型框架中通過藥、方、證的空間質點中的位置變化來直觀呈現《傷寒論》方的方證對應規律。

3基于“以方測證”對證候模型的辨識

“以方測證”作為證候模型研究的一種思路被廣泛沿用至今。王文萍等采用持續缺氧的方法復制慢性間歇性缺氧小鼠模型，選擇體重、攝食量、自發活動及心電圖等指標，觀察補氣養陰方劑生脈散對該模型作用，通過其有效性以判斷該模型的中醫證候的屬性。李俊麗以甲狀腺片懸液灌胃復制腎陰虛大鼠模型，觀察該模型和經左歸飲作用后的模型大鼠的肝、腎、血中的蛋白組學的變化，以探討腎陰虛證的分子內涵及左歸飲方所作用的蛋白靶標。這種根據“方因證而效”的經驗，通過相關方藥對模型干預的有效性以論證模型證候類屬，在思路上雖然有一定的合理性，但由于研究中缺乏公認的療效標準和排他性的組別設計，在方法學上曾受到質疑。鑒于此，近年出現了基于“異方同證”探查證候模型的研究思路，即針對某一待測病證模型，通過比較、評價多個相關驗方對該模型作用的綜合效應，以獲得該模型的中醫證候屬性。如在復制二甲基亞硝胺(DMN)誘導的大鼠肝纖維化模型的基礎上，比較茵陳蒿湯、茵陳五苓散和梔子柏皮湯對該模型的防治效應，綜合分析發現茵陳蒿湯對該模型效應最好，并根據方證關聯性原理推測該模型屬于中醫濕熱證候的研究。有研究從“同方異證”角度，通過比較同一方劑作用于不同病證模型或同一疾病不同階段的證候模型后的效應，以辨識或判斷被研究模型的中醫證候屬性。如在用去勢法、羥基脲法及利血平法分別復制大鼠兩個腎虛模型、脾虛模型的基礎上，大鼠尾根部皮下注射Ⅱ型膠原與不完全弗氏佐劑混合物誘導出關節炎(CIA)的不同中醫證候模型，之后均給以益腎蠲痹丸灌胃處理，結果發現益腎蠲痹丸對兩個腎虛證、脾虛證、單純性CIA四個模型大鼠均有一定的治療作用，其中以對兩個腎虛證CIA大鼠的治療作用較優，尤以對去勢法腎虛證CIA的治療效果最佳，推測去勢法腎虛證CIA模型與關節炎腎虛證更相符。另有研究采用高脂高糖喂養大鼠4周后腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)制備糖尿病大鼠模型，以空腹血糖、隨機血糖、血清總膽固醇、甘油三酯、糖化血清蛋白、胰島素、胰高血糖素以及胰腺病理變化為效應指標，比較滋陰方(增液湯)、益氣養陰方(生脈散)、滋陰補陽方(腎氣丸)對不同時期(4、8、12周)模型大鼠干預后的效果，結果發現不同方藥對不同時期模型的干預作用有明顯差異，其中腎氣丸、生脈散、增液湯分別對Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期具有較好的干預效果，由此推測此模型的初期(Ⅰ期)偏于陰陽兩虛，中期(Ⅱ期)偏于氣陰兩虛，后(期Ⅲ期)偏于陰虛。

4基于“以證探效”對類方效應的評價

方劑的藥理研究通常涉及到效應評價和機理探查兩個方面，以往研究大多是選用正常和疾病模型動物作為研究對象。但在中醫“方證相關”的原理中“方效依證而顯”，即方劑效用與其作用對象(證候)具有密切關系。目前這一概念正在影響方劑藥理學的研究取向，表現為研究中更加關注對中醫證候或病證結合模型的選擇，通過對病證內涵與方藥效用相互印證來探查方藥作用機理的思路。如胡小勤等在以往單一的缺血性腦卒中模型觀察的基礎上，通過建立該病的氣虛血瘀證模型，選擇糖代謝、脂代謝、血液流變學及腦細胞凋亡等多項指標，比較補陽還五湯和黃芪桂枝五物湯對該病證模型大鼠的防治效應，以探討體現不同治法的方劑在效應上的差異。另有研究運用血清藥理學方法和蛋白質組學技術，比較分析正常人、高血壓病氣虛血瘀證患者、高血壓病氣虛血瘀證患者口服補陽還五湯后的不同含藥血清對體外培養人臍靜脈血管內皮細胞株(CRL-1730)蛋白組學的影響，結果發現與健康對照組比較，高血壓病氣虛血瘀證患者血清作用的內皮細胞的30個差異蛋白中有16/14個蛋白上調/下調;與高血壓病氣虛血瘀證組比較，服用補陽還五湯的血清作用的內皮細胞的14個差異蛋白質中有9/5個上調/下調，其差異蛋白的功能多與細胞凋亡有關，為認識高血壓病氣虛血瘀證的內涵和補陽還五湯調節凋亡作用機制提供了一定的蛋白組學依據。高月等運用基因、蛋白及代謝組學技術，在作用對象的整體、細胞及分子和方藥的全方、有效部位及組分不同層面上，觀察補血方四物湯對輻射損傷、化學損傷及綜合放血引起的不同血虛證模型的作用，以探查補血名方四物湯的補血效用機理及其物質基礎，該研究則較為集中的反映了這一領域中多角度、綜合運用多種技術的特點。

5對方證關聯現象的論證及其內涵的探討

利用同一病證模型比較不同方藥的作用異同以論證經驗中的方證對應關系，正在成為方證相關領域的主要探索。嚴蓓等采用丙腎上腺素注射+剝奪睡眠的方法復制氣陰兩虛證心肌缺血性大鼠模型，運用氣相色譜/飛行時間質譜(GC-TOF/MS)檢測技術，比較分析生脈注射液、丹參注射液和普萘洛爾對該模型大鼠的心肌病理、血漿ET及代謝組學的影響，結果發現無論從PLS-DA散點圖還是從內源性化合物變化個數來看，生脈注射液的療效都優于其他兩種藥物;研究還發現代謝物組學的變化與心血管和睡眠密切相關的指標內皮素-1的變化相一致，生脈注射液的作用與調節能量代謝、脂代謝、氨基酸代謝等多條代謝途徑有關，為生脈散與氣陰兩虛證(心肌缺血)對應及其機制提供了一定的依據。基于中醫證候的外觀表征特點，將中醫證候與實驗室指標結合以綜合評價療效是此類研究中值得關注的方面。如以血壓、面部溫度、抓握能力及狂躁打斗等為綜合指標，比較羚角降壓方、天麻鉤藤方、金匱腎氣方對灌服附子湯、鹽水+注射麻黃堿誘發的高血壓肝陽上亢證大鼠模型的干預效應，結果發現天麻鉤藤方、羚角降壓方均能緩解大鼠的狂躁癥狀，改善“腰膝酸軟”、“面部烘熱”，降低收縮壓;金匱腎氣方雖可緩解模型大鼠的“腰膝酸軟”癥，改善其毛色，但不能緩解躁狂癥狀，也沒有降壓作用，表明天麻鉤藤方和羚角降壓方有平肝潛陽的作用，與該證模型具有較高的關聯性。另有研究在復制肝郁脾虛證大鼠模型的基礎上，系統觀察柴胡疏肝散、四君子湯、柴疏四君湯對該模型的外觀表征和包括胃腸系統在內的多個系統的生理、病理指標的影響，發現此3方對于肝郁脾虛模型均有不同程度的調節作用，其中以柴疏四君湯的效果最佳，表明柴疏四君湯與肝郁脾虛證具有較高的相關性，為全面認識中醫肝郁脾虛證及其方證相關的現代內涵提供了一定的客觀依據。還有研究通過復制中醫肝郁、脾虛、肝郁脾虛模型，比較柴疏四君湯對此3個模型作用的效應差異，從“同方異證”角度來探查中醫方證的關聯性及其生物學內涵。網絡藥理學是將藥物作用網絡與生物網絡整合在一起，分析藥物在此網絡中與特定節點或模塊的相互作用關系，從而理解藥物和機體相互作用的一門科學，為中醫方證內涵的認識提供了新的研究思路。牛旭艷等［37］以熱證類風濕性關節炎(RA)為切入點，運用定向文本挖掘，篩選出治療RA熱證的常用中藥(黃柏、知母、蒼術、牛膝)，通過PubChem小分子化合物數據庫檢索到該4種中藥的有效成分涉及到的人類活性靶蛋白，通過比較分析獲得典型RA熱證患者與正常人的外周血CD4+T細胞的差異基因，進一步利用IPA生物分析軟件，分別構建針對RA熱證的中藥靶標蛋白及RA熱證相關基因的相互作用網絡，比較分析二者的生物學通路的異同來探討“藥—證對應”的機制。李梢等從生物網絡調控的角度探查中醫寒/熱證與熱/寒方藥關聯的生物網絡，從臨床醫學數據庫的4000多種被詳細描述的疾病中篩選出21種寒證和38種熱證的相關疾病，比較寒證與熱證相關疾病的致病基因分布，發現熱證相關疾病的致病基因顯著分布于細胞因子通路，兩組疾病的共同致病基因顯著分布于神經遞質通路;網絡拓撲結構分析發現寒、熱證生物分子網絡具有無標度特性;以寒、熱證網絡中的多個關鍵節點作為靶點，比較寒、熱方劑對類風濕性關節炎大鼠的干預效應，結果發現熱性藥(附子、白術、桂枝、卷柏)作用于寒證網絡節點，而寒性藥(苦參、黃柏、青風藤、萆薢)主要作用于寒證和熱證的網絡節點。雖然此類研究的結果與中醫方藥—病證內涵的真實聯系還有待全面論證，但作為一種思路具有借鑒意義。此外，基于中醫證的時間演變特性對變化中的證進行方藥動態干預以探討方證關系的研究，通過對疾病背景下的證候分布規律，特別是在了解其證隨時間演變的規律的基礎上，探查相關方藥干預效應及其藥物進退規律的研究，將有助揭示方證關系的科學內涵，并孕育對病證結合辨治規律認識的突破。

6存在的問題與展望

綜上，有關方證相關內涵的各類研究正在推進該領域的發展，其中從方藥文獻和臨床辨治經驗的角度探查方證關聯的內容將為認識方證關系提供經驗依據;基于方證關系中“方證異同”的經驗，從“同方異證”和“異證同方”不同角度開展的“方證相關”的臨床和實驗研究，為論證中醫的方證對應提供了客觀實證依據;而基于系統生物學，綜合運用現代多種分析技術，特別是在系統、器官、組織細胞及分子多個層面上圍繞方證關聯及其內涵的探查，則將推進對中醫辨證論治科學內涵的全面揭示。目前該領域研究中存在的問題主要有:①在方證關聯的臨床觀察中，除了排他性組別的設計受到倫理學限制外，還存在諸如辨證的模糊性、患者樣本的不均衡性、療效評價不統一等需要解決的問題;②在方證規律的文獻研究中，除了受到古代方藥文獻中有效信息缺失的限制外，還面臨文獻搜集不全、資料處理不規范、方證關聯規律分析適宜方法的選擇等問題;③在基于“以方測證”對證候模型的研究中，由于中醫證候內涵目前還不清楚，有關證候模型的復制方法、內涵表征、模型效用等均有待進一步評價;④在“以證探效”對方劑效應及機理的研究中，存在諸如適宜模型的選擇、效應指標與中醫證候的關聯性、多指標的綜合效應評價等問題;⑤方證關聯及其內涵的研究中，除了可利用的中醫證候模型太少外，諸如如何選擇適宜的關聯病證及關聯方藥作為研究切入，如何設定方證關聯探查的維度或范圍，如何判斷方證之間的關聯大小，如何在整體—系統—器官—組織及分子不同層面及其相互聯系的角度來認識方證關聯的內涵等均是有待探討的課題。由于中醫病證系統、方藥系統及其相互關系的復雜性，引入系統生物學方法及復雜數據的分析技術正在成為該領域研究的趨勢。同時，中醫病證涉及到整體、系統、器官、組織、細胞及分子等不同生物學層面，方藥則涉及到藥味、部位/組分、成分等不同的物質層面，對其關聯效應的探查則可能因目標不同而有藥理作用譜和化學指紋圖譜不同方向上的側重。方證關聯探討的結果最終如能在這兩個方向上實現邏輯對接，無疑將成為對中醫辨證論治科學內涵的完美論證。

作者：劉進娜謝鳴單位：北京中醫藥大學基礎醫學院國家重點方劑學學科北京市朝陽區北三環東路11號