腫瘤生物學論文：AQP與腫瘤的關聯系探討范文

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作者：黃永紅徐方云呂農華單位：南昌大學第一附屬醫院消化內科南昌大學基礎醫學院病理生理教研室

aqp5的調節

目前研究表明:AQP的調節因素包括激素、神經遞質和細胞因子等。AQP5的調節大致分為長時調節和短時調節兩種方式。長時調節是指通過改變細胞上AQP5的表達量來調節跨膜水的轉運。激素和細胞因子可在轉錄水平調節AQPmRNA和蛋白的表達，進而調節跨膜水的轉運。SMITH等。在人唾液腺上皮細胞中加人干擾素α，1h后AQP5的蛋白和mRNA均顯著上調，但其機制尚不明確。腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactorα)、表皮生長因子(kertinocytegrowthfactor)使鼠肺上皮細胞AQP5基因表達下調。

短時調節是指在內環境某些因素的作用下改變AQP5蛋白的活性來調節跨膜水的轉運。目前認為短時調節可通過兩種機制即“穿梭”機制和磷酸化機制來進行。通過胞吐、內吞作用及環磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophophate，cAMP)誘導作用使AQP從胞內囊泡轉移到胞膜上，從而增加膜對水的通透性，稱之為“穿梭”機制。PARVIN等研究已證實，血管活性腸肽可刺激AQP5在Brunner''''s腺細胞由胞內囊泡轉移至頂膜。AQP5蛋白含有PKA序列，可直接受磷酸化作用調節。在某些因素作用下，腺苷酸環化酶被激活，使細胞內cAMP增加，進而活化PKA催化AQP5上絲氨酸磷酸化，從而增加細胞膜對水的通透性。YANG等研究發現，在培養的小鼠肺上皮細胞中cAMP可誘導AQP5mRNA和蛋白的表達，并且使胞漿AQP5轉位至胞膜。但SIDHAYE等的研究則認為cAMP對AQP5的表達具雙重作用，即短時接觸cAMP可減少胞膜AQP5的表達，而長期接觸cAMP后胞膜AQP5的表達可恢復。由于上述兩研究小組結果存在差異，尤其是都未提供cAMP依賴的PKA介導的AQP5磷酸化的直接證據，因此，AQP5與cAMP之間關系尚無定論。

AQP5在腫瘤中的表達

目前已報道AQP5異常表達見于卵巢癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、慢性白血病、胃癌和乳腺癌等多種腫瘤組織或細胞中。在某些腫瘤組織中，AQP5的表達量與患者的臨床特征和病理特征相關。

YANG等研究發現卵巢腫瘤組織中AQP5表達陽性率在50%以上，AQP5主要定位于良性腫瘤的基底膜、交界性腫瘤的頂膜和基底膜，彌散分布于惡性卵巢腫瘤組織中，且AQP5在惡性和交界性腫瘤中的表達量明顯高于良性腫瘤和正常卵巢組織。同時發現，AQP5的表達水平與患者的腹水量和淋巴結轉移呈正相關。CHAE等采用免疫組織化學法檢測了408例非小細胞肺癌(NSCLC)組織標本的AQP5表達，結果發現AQP5在NSCLC組織中表達陽性率為35.3%，而且有AQP5陽性表達的患者其腫瘤復發率較AQP5陰性表達者更高，無瘤生存期更短。MACHIDA等采用免疫組織化學、Westernblot和PCR方法檢測了160例不同組織類型的肺癌標本中AQP5表達，并分析其與臨床病理特征之間的關系，結果表明56%肺癌組織表達AQP5，尤其是腺癌組織陽性率更高，且AQP5的表達量與細胞分化程度呈正相關，但與患者的預后無關。該結果與CHAE等的報道不一致，這可能與兩者實驗所用的標本數量和抗體試劑差異有關。

CHAE等研究發現加速期慢性髓系白血病(CML)患者AQP5表達水平較慢性期CML患者高，且AQP5表達高者更易產生耐藥性。KANG等發現，在結直腸癌早期AQP5即可被誘導表達，并持續到結直腸癌晚期，甚至在肝轉移灶中亦有表達。國內姜廷樞等對90例乳腺浸潤性導管癌AQP5的表達與患者臨床病理特征之間的關系進行了研究，結果表明乳腺癌組織AQP5的表達與腫瘤組織學分級及淋巴結轉移密切相關。腫瘤分化程度低則AQP5表達強，淋巴結轉移者AQP5表達明顯高于無淋巴結轉移者。基于上述研究均證實了AQP5在腫瘤組織中呈高表達，提示AQP5很可能參與腫瘤的發生發展機制。但AQP5通過何種方式影響腫瘤的發生發展，仍需深入研究。

由于AQP5介導水分子的快速轉運，故推測AQP5通過允許水分快速進入生長的腫瘤組織參與腫瘤的發生、發展。近年有關AQP參與腫瘤新生血管形成、腫瘤細胞遷移、增殖和凋亡的研究多有報道，也提示AQP5還有可能通過這些方式參與腫瘤的發生與發展。

AQP5對腫瘤生物學功能的影響

多種腫瘤組織中AQP5呈高表達還可能與該腫瘤惡性表型的獲得密切相關。許多研究表明，AQP5可通過影響腫瘤的增殖和凋亡參與腫瘤的發生發展。ZHANG等研究發現:肺癌細胞的增殖能力與腫瘤細胞AQP5表達水平呈正相關;同時，外源性表達AQP5的肺癌細胞其增殖相關蛋白PCNA和c－myc蛋白表達亦增強，該增強作用可能是通過EGFR－ERK1/2－p38MAPK通路介導的。在結腸癌中，KANG等研究小組發現，AQP5過表達的結腸癌細胞Rb蛋白磷酸化增加，其可能活化Ras/ERK/Rb信號通路。YAN等發現，抗癌藥表沒食子兒茶精(EGGC)可抑制卵巢癌SKOV3細胞的增殖并誘導SKOV3細胞凋亡，且EGGC可下調SKOV3細胞AQP5表達，該抑制作用可能與NF－κB信號通路相關。CHAE等發現，AQP5過表達的K562細胞AKT磷酸化增強，提示AQP5可能通過AKT信號通路來調節腫瘤細胞的增殖與凋亡。由此可見，AQP5可通過多條信號通路影響腫瘤的增殖與凋亡。但這些通路之間是否存在交互作用共同參與AQP5對腫瘤細胞增殖與凋亡的調控還有待更多、更深入的研究。

AQP5可介導細胞膜對水的快速轉運，增強細胞的遷移能力，故推測AQP5可通過促進腫瘤細胞和血管內皮細胞的遷移而參與腫瘤的侵襲與轉移。MACHIDA等分析了160例不同組織類型的肺癌組織水通道蛋白表達差異，結果發現侵襲性肺腺癌細胞過度表達AQP1和AQP5，且伴有細胞極性丟失和胞內重分布。CHAE等的研究表明，外源性表達AQP5的正常肺上皮細胞BEAS－2B可發生上皮間質轉化(epithelialmesenchymaltransition，EMT)，細胞呈成纖維樣改變，失去細胞－細胞間連接和細胞極性，而且細胞上皮標志蛋白表達下調、間質標志蛋白表達則上調，提示AQP5可通過EMT促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。

CHEN等采用RNAi技術敲除人肺癌細胞SPC－A1AQP5基因表達后發現，AQP5沉默可明顯減少SPC－A1細胞的遷移和侵襲能力，且認為其遷移和侵襲能力下降與沉默AQP5降低細胞水的通透性、調節細胞大小和形態有關。ZHANG等研究發現AQP5高表達可通過上調肺癌細胞MUC5AC表達而增強肺癌細胞的轉移能力，體內實驗也證實AQP5參與了腫瘤的轉移。鑒于前述研究多方面證實了AQP5與腫瘤細胞侵襲轉移能力的獲得相關，可以斷定AQP5極有可能成為抗腫瘤轉移的新靶標。

展望

AQP5在多種腫瘤組織中呈高表達，且與腫瘤的發生發展、化學藥物耐藥性的形成密切相關。但AQP5可否作為腫瘤惡性生物學行為及預后判斷的指標，進而成為腫瘤治療的新靶標仍有待深入研究。有關AQP5的調節方面，AQP5與cAMP之間關系尚無定論，仍需要進一步研究以提供cAMP依賴的PKA介導的AQP5磷酸化的直接證據。此外，臨床組織標本中AQP5表達與患者臨床特征的相關性方面尚存在不一致，這可能與不同研究小組所用的病例標本、樣本大小、組織學類型和人種不同有關，具體情況如何還有待進一步驗證。

總之，隨著對AQP5在腫瘤發生發展中的作用及其調節機制的逐漸闡明，探討基于AQP5的表達和調控來干預腫瘤生物學行為的各種治療方式將為臨床腫瘤治療提供新的思路和新的方法。