微量元素硒干預(yù)實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化現(xiàn)狀范文

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【關(guān)鍵詞】肝纖維化

肝纖維化是各種病因所致的慢性肝病的共同病理過程，是肝硬化的必經(jīng)階段。其病理特征表現(xiàn)為匯管區(qū)及肝小葉內(nèi)大量纖維組織異常增生沉淀，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)變形，從而引起或進(jìn)一步加重肝功能損害。研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化繼續(xù)發(fā)展有25%～40%最終發(fā)展為肝硬化。肝纖維化發(fā)生的機(jī)制極為復(fù)雜，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過度增多和異常沉積，這也是肝臟對(duì)慢性損傷的一種反應(yīng)。肝纖維化能否逆轉(zhuǎn)一直是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題，近年來，隨著分子生物學(xué)與肝細(xì)胞分離技術(shù)的發(fā)展，肝纖維化發(fā)展的機(jī)制已被部分闡明,目前認(rèn)為肝纖維化是一種可逆性病變［1］,若在肝纖維化時(shí)期積極治療，其預(yù)后將大大改觀。但目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏理想的抗肝臟纖維化的藥物，臨床治療尚處于探索階段，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究能為臨床提供實(shí)踐和理論依據(jù)，因此實(shí)驗(yàn)性抗肝纖維化的研究亦顯得格外重要。

硒是生命活動(dòng)不可缺少的微量元素之一，它是構(gòu)成谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的重要部分，催化還原型谷胱甘肽（GSH）變成氧化型谷胱甘肽（GSSG），使有毒的過氧化物變成無毒的羥基化合物。同時(shí)，硒還與過氧化氫酶、超氧化物歧化酶（SOD）、維生素E、維生素C、類胡蘿卜素等一起參加脂質(zhì)氧化酶通路，主要功能是清除各種氧自由基（例如過氧化氫、有機(jī)過氧化氫、超氧化物以及羥自由基等），從而對(duì)人體正常生理功能起著關(guān)鍵性作用，同時(shí)對(duì)肝纖維化的預(yù)防和治療也起到一定的作用。已有很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)表明，適量硒具有抵抗自由基對(duì)肝臟的損傷作用，能夠防治肝纖維化，而且隨著科技發(fā)展，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得的硒防治肝纖維化的證據(jù)也越來越多。本文就近年來硒及其硒的化合物和生物轉(zhuǎn)化物對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化的干預(yù)作用進(jìn)行綜述。

1近年來出現(xiàn)了多種硒化合物

除了無機(jī)硒以外，近年來產(chǎn)生了多種有機(jī)硒，有機(jī)硒具有更好的生物學(xué)效應(yīng)和生物可利用性。通過有機(jī)硒化合物富硒螺旋藻和無機(jī)硒對(duì)大鼠抗肝纖維化作用比較研究結(jié)果表明［2］，飼富硒螺旋藻（Se-SP）的實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠（Se-SP組）的血清谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬門氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總蛋白,白蛋白、白蛋白/球蛋白之比（A/G）均顯著優(yōu)于飼亞硒酸鈉大鼠（Se組）；肝組織病理學(xué)顯示：肝組織中膠原相對(duì)含量Se-SP組顯著低于Se組，肝纖維化分期為I期、Ⅱ期和Ⅲ期的大鼠在二組中分別出現(xiàn)9、3、0只和3、7、2只；血清硒、GSH-Px、SOD也是前者高于后者，而血清透明質(zhì)酸（HA）和過氧化產(chǎn)物丙二醛則是Se-SP組顯著低于Se組。Se-SP拮抗大鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的機(jī)制主要是富含抗氧化天然活性物質(zhì)，如藻藍(lán)素、Y-亞麻酸、藻多糖等的螺旋藻，經(jīng)過硒強(qiáng)化培養(yǎng)后，獲得具促進(jìn)硒酶活力生物活性硒源。機(jī)體在得到硒元素的同時(shí)還得到螺旋藻本身富含有的大量?jī)?yōu)質(zhì)蛋白及其他有效成分，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力和肝功能貯備，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)等生物活性。

由于生物轉(zhuǎn)化的有機(jī)硒比無機(jī)硒生物易吸收而毒性低，特別是富含天然抗氧化活性物質(zhì)和蛋白質(zhì)的植物如大蒜、茶、微藻、大米、麥等，還有含硒食品富硒蛋等。通過種植和培養(yǎng)生產(chǎn)富硒產(chǎn)品是可行的。硒酵母、硒蛋白、葡萄糖酸硒、硒代半胱氨酸、硒酸脂多糖、靈芝硒多糖、大蒜硒多糖及從富硒箬葉中也提取到硒多糖的成分，用硒粉和角叉菜膠也合成一種新的有機(jī)硒多糖-硒化角叉菜膠等都是機(jī)體補(bǔ)充硒元素良好來源，它們均表現(xiàn)出明顯優(yōu)于多糖、蛋白質(zhì)或亞硒酸鈉的生物活性和生物利用度。

近年來，有國(guó)外學(xué)者對(duì)納米紅色元素硒（nanoredelementalselenium，Nse）對(duì)肝損傷的保護(hù)作用做了大量的研究［3，4］，亞硒酸鈉、二氧化硒等硒化合物雖有較高生物活性，但其毒性也較大，零價(jià)元素硒因其尺度大，不溶于水，故無生物活性和毒性，Nse即為零價(jià)元素硒。Nse以蛋白質(zhì)為核，以紅色元素硒為膜和以蛋白質(zhì)為分散劑的新型納米粒子。它形成以蛋白質(zhì)和Nse組成的膠體溶液，跨越性的體現(xiàn)出高生物利用價(jià)值。通過Nse對(duì)四氯化碳（CCl4）致小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用研究，及與葡萄糖醛酸內(nèi)酯（glucurolactone，Glu）聯(lián)用對(duì)大鼠肝纖維化形成過程的干預(yù)作用研究，顯示了Nse具有更好的生物利用性和突出的低急性毒性，是一種具有應(yīng)用價(jià)值的硒形態(tài)［5］。在國(guó)內(nèi)鄭青山等［6］為降低硒用量將Nse與Glu聯(lián)用，觀察對(duì)大鼠肝纖維化形成過程的干預(yù)作用。結(jié)果顯示急性肝損傷階段的短期用藥（3wk），宜單用大劑量Nse（200μg/kg）即可；兩藥聯(lián)合長(zhǎng)期使用（6wk），在小劑量時(shí)（Nse100μg/kg+Glu50mg/kg）對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化已呈現(xiàn)明顯的防治作用，聯(lián)用Nse和Glu作用強(qiáng)于單用Nse，優(yōu)化的組合劑量為Nse100μg/kg+Glu60mg/kg（ig），亦證實(shí)了Nse確實(shí)是一種高效低毒的新的硒形式。

2硒干預(yù)實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化的效果

肝臟內(nèi)細(xì)胞、ECM及介質(zhì)是肝纖維化顯型表達(dá)的三個(gè)基本成分，它們之間的相互作用、信號(hào)傳遞及正負(fù)反饋調(diào)節(jié)是迄今對(duì)肝纖維化認(rèn)識(shí)的最重要概念。目前采取的抗肝纖維化總體對(duì)策包括保護(hù)肝細(xì)胞、抗氧自由基、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抵制肝臟炎癥、免疫調(diào)整、抵制肝星狀細(xì)胞（HSC）活化及增殖、促進(jìn)HSC凋亡、調(diào)整ECM的合成及降解等方面。

2．1硒與血清肝功能變化在大鼠肝纖維化造模時(shí)，血清肝功能是敏感的指標(biāo)，在第一次注射CCl4后6h就會(huì)出現(xiàn)ALT、AST升高跡象［7］。但在飼料中添加適量硒（Se）（0.2mg／kg）和維生素E（VE）（250mg／kg）能顯著降低血清中ALT、AST水平［8］。在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中Se組補(bǔ)充亞硒酸鈉10.8μg，Se-SP組補(bǔ)100mgSe-SP（推算補(bǔ)Se10.8μg）。與模型組相比，Se-SP組對(duì)大鼠血清ALT和AST酶活性及AST／ALT比值顯著降低，血清總蛋白、白蛋白和A/G比值則明顯升高，Se組肝功能指標(biāo)恢復(fù)程度比Se-SP組略差［2］。當(dāng)Nse與Glu聯(lián)用,在以CCl4制造大鼠肝纖維化模型3周時(shí),ALT的下降率根據(jù)各補(bǔ)硒量（10～200μg/kg）的增大而升高；其中“Nse100μg/kg+Glu60mg/kg（ig）”組在造模6周時(shí)的ALT,與模型組繼續(xù)升高的ALT相比差異有顯著性（P<0.01）,呈現(xiàn)出防治肝纖維化的作用［6］。

2．2硒與血清肝纖維化指標(biāo)變化急性或慢性肝損害時(shí)，損傷肝細(xì)胞及鄰近內(nèi)皮細(xì)胞，首先啟動(dòng)炎性細(xì)胞、枯否細(xì)胞，導(dǎo)致HSC激活、增生、轉(zhuǎn)化和分裂，合成大量膠原蛋白、蛋白多糖及糖蛋白等ECM。

因此HSC和ECM等均成為肝纖維化的標(biāo)志物。

通過檢測(cè)HSC凋亡狀況來了解用50％CCl4制備大鼠肝纖維化模型最后一次注射后3、7、14、28天（恢復(fù)期）的肝組織狀況，結(jié)果在恢復(fù)期各時(shí)間點(diǎn)，病理對(duì)照組和抗氧化干預(yù)組（飼料中含適量VE和Se）激活的HSC數(shù)量呈逐步下降趨勢(shì)，同時(shí)，從恢復(fù)期第7天開始，HSC凋亡細(xì)胞數(shù)以及肝組織內(nèi)的膠原量亦同步下降；在同一時(shí)間點(diǎn)，干預(yù)組激活的HSC數(shù)量低于病理對(duì)照組，而HSC凋亡數(shù)和凋亡率均高于病理對(duì)照組［9］。在大鼠肝纖維化造模時(shí)和成模時(shí)，應(yīng)用硒預(yù)防可使肝組織膠原蛋白含量的指標(biāo)-羥脯氨酸明顯低于模型組（P<0.01）［8，10］，說明要預(yù)防肝纖維化的發(fā)生，首先要防止肝細(xì)胞損傷。補(bǔ)硒對(duì)大鼠肝纖維化血清標(biāo)志物透明質(zhì)酸（HA）［2，11～13］和層粘連蛋白（LN）［13，14］有顯著下降作用，對(duì)前膠原蛋白Ⅲ（PCⅢ）也有一定下降作用［6］。

2．3硒在大鼠肝纖維化模型中的抗氧化作用在江蘇省啟東市食用硒鹽的自然人群中,其血硒和血清谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）含量顯著高于不攝取硒鹽者［15］。在肝纖維化大鼠模型中,飼硒模型鼠肝組織和血清中的硒含量與未飼硒模型鼠相比有明顯上升［8］,但與未飼硒的非模型的正常大鼠相比,則無顯著上升跡象［8，10，16］,提示在肝細(xì)胞損傷情況下機(jī)體對(duì)抗氧化劑硒的所需量比正常情況下的需求量要大。

含硒酶是體內(nèi)內(nèi)源性抗氧化保護(hù)系統(tǒng)（AODS）的重要成員之一，AODS能拮抗氧反應(yīng)基團(tuán)，防止氧化損傷的積累，避免氧化應(yīng)激狀態(tài)的出現(xiàn)。硒是體內(nèi)含硒酶的重要組分，體內(nèi)硒的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可直接影響到體內(nèi)重要的含硒酶GSH-Px和磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶（PHG-Px）的活性及合成。現(xiàn)在的研究已證實(shí)，體內(nèi)硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與體內(nèi)含硒酶的活性密切相關(guān)，適量的硒營(yíng)養(yǎng)能夠有助于提高體內(nèi)含硒酶類的活性，從而提高機(jī)體的抗氧化能力，拮抗自由基對(duì)機(jī)體的損傷。飼硒后大鼠血清中GSH-Px隨之上升［8，12］。硫氧還蛋白還原酶（thioredoxinreduce-tases,TR）活性也顯著升高。與GSH-Px一樣TR在細(xì)胞抗氧化及增殖、分化調(diào)節(jié)中也起重要作用［12］。

SOD對(duì)機(jī)體的氧化與抗氧化平衡起著至關(guān)重要的作用，故SOD活力的高低間接反映了機(jī)體清除氧自由基的能力。飼硒大鼠SOD水平在各個(gè)實(shí)驗(yàn)中略有不同:李峰等報(bào)道硒干預(yù)組大鼠肝組織SOD活性顯著高于模型組（50%CCl4制模）（P<0.05）,與對(duì)照組之間無差別，干預(yù)組血清SOD活性也高于模型組（P<0.01）但低于對(duì)照組（P<0.05）［8］；李琳等也報(bào)道喂硒大鼠血清SOD活性明顯高于染毒組（40%CCl4制模）（P<0.05），但低于對(duì)照組［11］；黃峙等則報(bào)道飼富硒螺旋藻大鼠血清SOD活性比對(duì)照組高（P<0.05）但與模型組（3%硫代乙酰胺制模）相似［2］。這些區(qū)別可能與誘發(fā)肝纖維化的試劑和硒的形式不同所致。

丙二醛的量反映了機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度，可間接地反映出機(jī)體細(xì)胞受自由基攻擊的嚴(yán)重程度。在肝纖維化實(shí)驗(yàn)中，模型組大鼠肝組織和血清丙二醛含量均明顯高于硒干預(yù)組（P<0.01），硒干預(yù)組肝組織和血清丙二醛含量則高于對(duì)照組［2，8，17］。

生物膜在細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能中起關(guān)鍵作用。細(xì)胞膜的流動(dòng)性對(duì)于細(xì)胞維持正常的生理功能十分重要。結(jié)合在膜上的酶及受體的活性都要受到細(xì)胞膜流動(dòng)性的影響［18］。四氯化碳在體內(nèi)可使膜脂質(zhì)不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化。實(shí)驗(yàn)證明過氧化與膜流動(dòng)性密切相關(guān)。飼硒組的生物膜流動(dòng)性顯著優(yōu)于模型組［10］，也證實(shí)了硒的抗氧化作用。

2．4硒使肝纖維化病理學(xué)病變減輕對(duì)肝纖維化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ痛笫蟮母渭?xì)胞描述主要有肝細(xì)胞腫脹、變性（脂肪性變、水樣變）壞死、炎癥改變、排列紊亂等；而硒干預(yù)大鼠的肝細(xì)胞病變均明顯減輕［6，8～11，16，17］。

根據(jù)五個(gè)實(shí)驗(yàn)報(bào)道，共有48只對(duì)照用大鼠肝組織均未出現(xiàn)肝纖維化；70只飼硒模型鼠中肝纖維化呈Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級(jí)分別占34%、40%、11%和0；而43只未飼硒模型鼠中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級(jí)分別占7%、19%、40%和35%［2，8，13，14，16］。說明適量補(bǔ)硒能夠拮抗肝壞死的發(fā)生或減輕其程度，因而能阻止肝纖維化進(jìn)展。

2.5硒影響細(xì)胞免疫功能人單核細(xì)胞（PBMC）經(jīng)硒預(yù)作用6h后,可明顯對(duì)抗叔丁基過氧化氫誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧氣化損傷,仍保持較高的白細(xì)胞介素-2（IL-2）分泌和白細(xì)胞介素-2受體（IL-2R）表達(dá)能力,與未加硒的PBMC比較差異有顯著性（P<0.05,P<0.01）；而硒對(duì)正常人PBMC分泌IL-2和表達(dá)IL-2R則未見顯著影響［19］。

3硒預(yù)防肝纖維化作用大于治療作用

在中藥抗纖I號(hào)和軟肝膠囊加硒治療已經(jīng)成模的大鼠肝硬化時(shí),大鼠胸腺組織CD4、CD4／CD8［13，20］；胸腺指數(shù)、巨噬細(xì)胞吞噬功能、脾指數(shù)、血清循環(huán)免疫復(fù)合物、肝組織TGF-β1mRNA的表達(dá)量［20］等各種指標(biāo)僅略優(yōu)于未加硒大鼠，兩者差異無顯著性，說明補(bǔ)硒對(duì)已成肝硬化模型的大鼠基本無逆轉(zhuǎn)作用。

用麥硒康干預(yù)酒精誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化時(shí)，將大鼠分為預(yù)先給硒組和同時(shí)給硒組，結(jié)果血清生化指標(biāo)如ALT、AST、乳酸脫氫酶（LDH）、甘油三酯、總蛋白、白蛋白、A/G等及肝組織生化指標(biāo)如總蛋白質(zhì)、SOD、丙二醛各種指標(biāo)均顯示前組優(yōu)于后組，除肝組織生化指標(biāo)如總蛋白質(zhì)和SOD二項(xiàng)外，兩組相比差異均有顯著性［17］。在用3%硫代乙酰胺誘導(dǎo)大鼠肝纖維化時(shí)，發(fā)現(xiàn)同期補(bǔ)硒的大鼠肝細(xì)胞增生核抗原（proliferatingcellnuclearantigen,PCNA）表達(dá)指數(shù)及DNA合成水平比模型組都有顯著提高（P<0.05）［12］。表明及時(shí)補(bǔ)硒對(duì)肝纖維化具有較強(qiáng)的抗氧化性和促進(jìn)肝細(xì)胞的再生及功能修復(fù)作用。提示硒可能在預(yù)防和治療早期肝纖維化時(shí)效果更好。4硒與抗氧氣化劑結(jié)合應(yīng)用效果更好

實(shí)驗(yàn)研究表明氧應(yīng)激狀態(tài)是肝纖維化發(fā)生途徑中的重要環(huán)節(jié)之一。硒和維生素E（VE）是體內(nèi)重要的抗氧化成分，在補(bǔ)硒的同時(shí)，補(bǔ)充VE進(jìn)行肝纖維化治療可能是一種可行的防治手段。李峰等［8］認(rèn)為硒和VE干預(yù)組大鼠抗氧化能力有顯著提高，表現(xiàn)在干預(yù)組大鼠肝組

織和血清SOD、紅細(xì)胞GSH-PX活性均顯著高于模型組，而肝組織和血清丙二醛水平顯著低于模型組。同時(shí)，干預(yù)組大鼠的肝纖維化程度顯著低于模型組，體現(xiàn)在血清ALT、AST水平、肝組織羥脯氨酸含量都顯著低于模型組；組織病理學(xué)檢查顯示肝臟膠原纖維增生程度也顯著低于模型組。

實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示［11］，Se和VE如單純補(bǔ)充均可使受CCl4侵害的大鼠肝功能指標(biāo)（ALT、AST、G）有所下降，且能減輕肝細(xì)胞變性及纖維增生程度，但兩者又有自己的特殊效應(yīng)，不能完全互相替代。如單純補(bǔ)充VE能夠降低血清HA水平，而Se則無明顯作用。單純補(bǔ)充Se或VE對(duì)血清SOD的活性無顯著影響，只有聯(lián)合添加時(shí)才能明顯提高SOD的活性，而且對(duì)其他指標(biāo)均有顯著改善。表明Se和VE均可提高機(jī)體的抗氧化能力，不同程度地對(duì)抗CCl4誘發(fā)的肝損傷，但兩者作用的環(huán)節(jié)不同。Se和VE通過不同的抗氧化機(jī)制，保護(hù)肝細(xì)胞免受自由基損傷，抑制HSC激活，發(fā)揮抗肝纖維化作用，只有聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，才能充分表現(xiàn)出對(duì)肝損傷的協(xié)同保護(hù)作用。

螺旋藻富含藻藍(lán)蛋白、藻多糖等多種抗氧化活性成分。富硒螺旋藻是一種具有開發(fā)價(jià)值的補(bǔ)硒劑。通過3%硫代乙酰胺腹腔注射誘發(fā)的大鼠肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)富硒螺旋藻（Se-SP）可明顯拮抗大鼠肝纖維化。與單純補(bǔ)硒（Se）組相比，Se-SP組肝功能指標(biāo)恢復(fù)程度更為顯著；大鼠肝組織的膠原相對(duì)含量比模型組降低了約60％，病理診斷主要為I級(jí)，比Se組纖維化程度明顯降低；血清HA水平顯著降低；血Se水平、及GSH-Px和SOD活性均更加上升，TR活性也顯著升高，具有統(tǒng)計(jì)意義。而丙二醛更加下降。Se-SP組大鼠PCNA表達(dá)指數(shù)及DNA合成水平比飼Se組都有明顯提高（P<0.05）。可能因Se-SP除硒之外，還含有多種天然活性物質(zhì)，發(fā)揮直接抗氧化作用和氧化還原調(diào)節(jié)功能［2，12］。

綜上所述，發(fā)生肝纖維化的大鼠對(duì)硒的消耗量增加，適量補(bǔ)充各種形式的硒對(duì)防治實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化均有一定的作用，且硒的預(yù)防作用大于治療作用，與其他抗氧化劑合用或?qū)⑽虞d于有機(jī)物應(yīng)用會(huì)具有更好的效果。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的目的是更好地為人類服務(wù)。鑒于硒對(duì)肝臟有雙重作用，適量可預(yù)防和治療肝纖維化，過量則導(dǎo)致肝損傷。因此，將硒用于人體時(shí)，應(yīng)注意選擇低毒高效的硒化合物，并注意掌握硒的用量。有理由相信,隨著對(duì)各種硒產(chǎn)物的開發(fā)應(yīng)用，硒對(duì)人類的作用將越來越大。

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18韓克椿，聶青松.細(xì)胞膜的流動(dòng)性．生理科學(xué)進(jìn)展,1985,16（1）：83.

19和水祥，李長(zhǎng)順,李紅霞,等.硒對(duì)人外周血單個(gè)核細(xì)胞IL-2系統(tǒng)的影響.微量元素與健康研究,2003,增刊（硒專輯）:42-43.

20賀宇彤,劉殿武,丁里玉.抗纖I號(hào)和硒對(duì)肝纖維化大鼠免疫功能的調(diào)節(jié)作用.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2004,l0（3）:40-43.新晨