骨性關(guān)節(jié)炎細(xì)胞凋亡范文

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【摘要】軟骨細(xì)胞凋亡在骨性關(guān)節(jié)炎（OA）的發(fā)病中具有重要作用，其凋亡的途徑有NO途徑和Fas途徑；主要受Bcl2基因家族、Bax、P53、ICE和cmyc基因家族調(diào)控；軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解,可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡。闡明軟骨細(xì)胞凋亡在OA的發(fā)病機(jī)制中的作用，將有助于OA的防治。

【關(guān)鍵詞】骨關(guān)節(jié)炎；軟骨細(xì)胞；細(xì)胞凋亡；綜述

Abstract：CartilageapoptosisfunctionsalotinOAoccurrence.ItsapoptosishastwowaysofNOandFas,mainlycontrolledbyBcl2genefamily,Bax,P53,ICEandcmycgenefamily;thedegenerationofcartilagecellbasecaninduceapoptosis.ItshowscartilageapoptosisfunctioninOAoccurrence,helpfultopreventionandtreatmentofOA.

Keywords：OA;cartilagecell;apoptosis;review

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis,OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為主要病理特征的慢性骨關(guān)節(jié)疾病,臨床上以緩慢性關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫大伴關(guān)節(jié)功能障礙為主要表現(xiàn)。細(xì)胞凋亡（apoptosis）是一種由基因控制并依賴(lài)ATP供能的細(xì)胞自主性死亡方式。隨著細(xì)胞分子生物學(xué)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞凋亡在OA的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用［12］。本文就近年來(lái)骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡的研究綜述如下。

1軟骨細(xì)胞凋亡的分布及比例

細(xì)胞凋亡即程序性細(xì)胞死亡，于1972年首次被Kerr描述，通常認(rèn)為導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的程序在機(jī)體內(nèi)、外因素作用下被啟動(dòng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。研究表明多種因素可引起關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡參與了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病［3］。Kim等［4］應(yīng)用TUNEL法分析，結(jié)果顯示OA組軟骨細(xì)胞凋亡明顯高于正常組，細(xì)胞凋亡在OA病變區(qū)高于非病變區(qū)。而對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡位于軟骨表層和中層，而正常關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞也可出現(xiàn)凋亡，但檢出率低，且主要位于表層［5］。OA軟骨的表面有許多類(lèi)似溶酶體和基質(zhì)小泡樣空的腔隙，是軟骨細(xì)胞破碎及細(xì)胞核固縮所致。Pellettier和Herard的研究也表明，大部分凋亡軟骨細(xì)胞位于OA軟骨受損區(qū)的淺表層和中層［67］。此外，對(duì)連續(xù)切片觀察發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡表現(xiàn)為病灶性。Blanco等［8］研究也表明軟骨細(xì)胞凋亡主要位于淺層和中層，但發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡并不是在所有的軟骨細(xì)胞中同時(shí)發(fā)生，且發(fā)生率并不是很高，這和OA軟骨退化是一個(gè)緩慢的過(guò)程相符合。軟骨細(xì)胞凋亡的比例各家報(bào)道不太一樣。Hashimoto用流式細(xì)胞儀檢測(cè)到OA軟骨細(xì)胞22.3%發(fā)生凋亡，而正常軟骨細(xì)胞為4.8%［5］。胡建華等［9］發(fā)現(xiàn)OA病人軟骨細(xì)胞凋亡發(fā)生率為4%～14%，而正常對(duì)照組則為0%～2%。Heraud等［6］發(fā)現(xiàn)，OA軟骨細(xì)胞中有18%～21%軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡特征，而正常關(guān)節(jié)軟骨中只有2%～5%凋亡細(xì)胞。在家兔膝關(guān)節(jié)OA模型中同樣發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞凋亡增加，OA側(cè)關(guān)節(jié)軟骨有28.7%的軟骨細(xì)胞凋亡，而非OA側(cè)正常軟骨只有6.7%軟骨細(xì)胞凋亡［10］。

2軟骨細(xì)胞凋亡的途徑

2.1NO途徑Pelletier等給予實(shí)驗(yàn)性骨性關(guān)節(jié)炎狗服用N-亞氨基L賴(lài)氨酸（LNIL，一氧化氮合酶抑制劑），發(fā)現(xiàn)服用LNIL組骨關(guān)節(jié)炎的病理表現(xiàn)明顯低于對(duì)照組。LNIL顯著降低IL1β及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）水平，降低Caspase3的活性，減少軟骨細(xì)胞的凋亡數(shù)量［6］。由于NO可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的凋亡，故應(yīng)用NO供體硝普鈉（SNP）誘導(dǎo)建立軟骨細(xì)胞凋亡模型已成為一種常用的實(shí)驗(yàn)手段。有研究發(fā)現(xiàn)前列腺素E2（PGE2）是一種軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑,如將其加入培養(yǎng)的牛關(guān)節(jié)軟骨中，可誘發(fā)軟骨細(xì)胞的凋亡。然而PGE2并不誘生NO，其生成也不需要NO的誘生,而硝酸鈉可誘生高水平的PGE2，L單甲基精氨酸可減少PGE2的水平，提示PGE2可能為NO誘發(fā)軟骨細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的下一激活物［11］。

2.2Fas途徑Kim對(duì)比正常人及OA患者的關(guān)節(jié)軟骨，發(fā)現(xiàn)正常人的軟骨幾乎看不到凋亡細(xì)胞，而在OA患者中，受損區(qū)軟骨細(xì)胞的凋亡比例明顯高于未受損區(qū)，F(xiàn)as表達(dá)的結(jié)果與其相符。Fas及FasL在細(xì)胞表面的表達(dá)受細(xì)胞密度的影響，低密度區(qū)細(xì)胞（細(xì)胞處于未融合狀態(tài)）Fas及FasL的表達(dá)，要高于高密度區(qū)細(xì)胞（細(xì)胞處于融合狀態(tài)），但后者被主動(dòng)性抗體誘導(dǎo)而凋亡的軟骨細(xì)胞數(shù)目卻是前者的15倍［12］，提示在低密度培養(yǎng)時(shí)，保護(hù)性的抗凋亡機(jī)制被激活，使得軟骨細(xì)胞對(duì)Fas途徑介導(dǎo)的凋亡敏感性下降，但其具體機(jī)制尚不清楚。

3關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡相關(guān)癌基因表達(dá)

3.1Bcl2基因家族Erlacher等［13］在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平研究OA患者及健康成人關(guān)節(jié)軟骨中Bcl2的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，OA患者Bcl2mRNA表達(dá)水平較高，鄰近軟骨缺損區(qū)的軟骨細(xì)胞高表達(dá)Bcl2蛋白。這反映了機(jī)體對(duì)凋亡的調(diào)控，通過(guò)上調(diào)Bcl2表達(dá)保護(hù)軟骨細(xì)胞免遭凋亡。Kim等也發(fā)現(xiàn)，OA患者Bcl2在軟骨受損區(qū)表達(dá)增加，而B(niǎo)cl2在正常軟骨中有更高程度的表達(dá)。Bax為編碼Bcl2相關(guān)蛋白X的基因,它具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能。同其他細(xì)胞一樣,軟骨細(xì)胞的存活依賴(lài)于癌基因之間的平衡,如Bax過(guò)量,形成Bax二聚體,細(xì)胞即趨于凋亡。Bax在正常軟骨、OA軟骨受損區(qū)與未受損區(qū)中表達(dá)并無(wú)差異，提示軟骨細(xì)胞的凋亡主要通過(guò)Bcl2調(diào)控。

3.2P53基因Okazaki等［14］發(fā)現(xiàn)p53mRNA水平、凋亡細(xì)胞數(shù)量在兔膝OA組中明顯高于正常組，從而提示p53在關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡中發(fā)揮了重要作用。野生型p53基因可促進(jìn)NO誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能在于p53基因表達(dá)產(chǎn)物的聚集使Bax的表達(dá)增加，進(jìn)而釋放細(xì)胞色素C并激活Caspase，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡［15］。

3.3cmyc基因Yatsugi等［18］對(duì)正常人關(guān)節(jié)軟骨與OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞比較發(fā)現(xiàn)，OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡的程度與軟骨退變的程度呈正相關(guān)，且cmyc參與了軟骨細(xì)胞凋亡的全過(guò)程。cmyc引起細(xì)胞凋亡的機(jī)理可能是由于正常細(xì)胞周期不平衡，在細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制的情況下，cmyc不成比例的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

4軟骨細(xì)胞凋亡與基質(zhì)崩解的關(guān)系

細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix,ECM）各成分平衡是維持各層軟骨細(xì)胞活性的重要條件，凋亡與基質(zhì)崩解密切相關(guān)。連續(xù)切片顯示，OA患者關(guān)節(jié)軟骨富含凋亡細(xì)胞的區(qū)域伴有大量蛋白多糖降解，表層軟骨細(xì)胞凋亡最多，且基質(zhì)降解最嚴(yán)重［19］。Ⅱ型膠原缺陷的轉(zhuǎn)基因小鼠內(nèi)可見(jiàn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞大量凋亡，推測(cè)Ⅱ型膠原缺乏的軟骨細(xì)胞間基質(zhì)不能供養(yǎng)軟骨細(xì)胞，而促進(jìn)其凋亡。Gibson等認(rèn)為肥大細(xì)胞表型X型膠原的表達(dá)是引起軟骨細(xì)胞凋亡的原因。而骨關(guān)節(jié)炎時(shí)X型膠原的表達(dá)增加。這可能是軟骨細(xì)胞凋亡增加的發(fā)病機(jī)制之一。

在骨性關(guān)節(jié)炎中，軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解,可使細(xì)胞生存環(huán)境及生存信號(hào)喪失而導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡，而細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞可使基質(zhì)合成減少，增殖細(xì)胞隨之發(fā)生的凋亡，也限制了基質(zhì)的修復(fù)。ECM的降解產(chǎn)物亦可影響凋亡，蛋白多糖聚合物的降解產(chǎn)物之一G1結(jié)構(gòu)域由于與透明質(zhì)酸的結(jié)合不易進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，易在滑液中及軟骨中積累,通過(guò)降低細(xì)胞間粘附誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡［20］。另外，一些物質(zhì)具有誘發(fā)凋亡和激活基質(zhì)降解的雙重作用，如IL1既可誘導(dǎo)前列腺素、NO的合成，又可抑制、X膠原、蛋白多糖的合成。

5總結(jié)

近年來(lái)從分子水平乃至基因水平研究顯示,骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨降解的發(fā)生除因軟骨基質(zhì)降解和（或）基質(zhì)合成受到抑制外,軟骨細(xì)胞凋亡異常也是一個(gè)重要原因。隨著對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡研究的深入,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展較為密切，其發(fā)生機(jī)制以及各種因素之間相互作用的關(guān)系仍不十分清楚，所以對(duì)這些問(wèn)題的進(jìn)一步探討將會(huì)對(duì)OA的發(fā)病機(jī)制更加明確，同時(shí)為臨床治療OA提供了新的理論依據(jù)。

【參考文獻(xiàn)】

1］NakagawaT,YasudaT,HoshikawaH,etal.LOX1expressedinculturedratchondrocytesmediatesoxidizedLDLinducedcelldeathpossibleroleofdephosphorylationofAkt［J］.BiochemBiophysResCommun,2002,299（1）:9197.

［2］AignerT,HemmelM,NeureiterD,etal.Apoptoticcelldeathisnotawidespreadphenomenoninnormalagingandosteoarthritishumanarticularkneecartilage［J］.ArthritisRheum,2001,44（6）:13041312.

［3］HeraudF,HeraudA,HarmandMF.Apoptosisinnormalandosteoarthritichumanarticularcartilage［J］.AnnRheumDis，2000,59（12）:959965.

［4］KimHA,LeeYJ,SeongSC,etal.Apoptoticchindrocytedeathinhumanosteoarthritis［J］.JRheum,2000,27（2）:455462.

［5］HashimotoS,SetarehM,RoseenF,etal.Fas/Fasligandexpressionandinductionofapoptosisinchondrocytes.ArthritisRheum,1997,40（10）:1749.

［6］PelletierJP,FernandesJC,JovanovicDV.ChondrocytedeathinexperimentalosteoarthritisismediatedbyMEK1/2andp38pathways：roleofcyclooxygenaseandinduciblenitricoxidesynthase.JRheumatol,2001,28（11）:2509.

［7］HeraudF,HeraudA,HarmandMF.Apoptosisinnormalandosteoarthrichumanarticularcartilage.AnnRheumDis,2000,59（12）:959.

［8］BlancoFJ,GuitanR,VaspuezMartulE,etal.Osteoarthritischondrocytesdiebyapoptosis［J］.ArthritisRheum,1998,41（2）:284～289.

［9］胡建華,黃公怡,黃尚志,等.骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞調(diào)控基因的研究［J］.中華外科雜志,2000,38（4）:2662681.

［10］SanshiroHashimoto,KenjiTakahashi,DavidAiel,etal.Chondricyteapoptsisandnitricoxideproductionduringexperimentallyinducedosteoarthritis［J］.ArthritisRheum,1998,41（7）:266269.

［11］MiwaM,SauraR,HirataS,etal.InductionofapoptosisinbovinearticularchondrocytebyprostaglandinE（2）throughcAMPdependentpathway［J］.OsteoarthritisCartilage,2000,8（1）:17.

［12］KuhnK,HashimotoS,LotzM.Celldensitymodulatesapoptosisinhumanarticularchondrocytes［J］.CellPhysiol,1999,180（3）:439.

［13］ErlacherL,MaierR,UllrichR,etal.Differentialexpressionoftheprotooncogenebcl2innormalandosteoarthritichumanarticularcartilage［J］.Rheumatol,1995,22（5）:926.

［14］OokawaK,TsuchidaS,AdachiJ,etal.DifferentiationinducedbyRBexpressionandopoptosisinducedbyp53expressioninanosteosarcomacellline［J］.Oncogene,1997,14:13891396.

［15］KimSJ,HwangSG,ShinDY,etal.p38kinaseregulatesnitricoxideinducedapoptosisofarticularchondrocytesbyaccumulatingp53viaNFkappaBdependenttranscriptionandstabilizationbyserine15phosphorylation［J］.BiolChem,2002,277（36）:33501.

［16］MukherjeeP,RachitaC,AisenPS,etal.Nonsteroidalantiinflammatorydrugsprotectagainstchondrocyteapoptoticdeath.ClinExpRheumatol,2001,19（1）:S7.

［17］PelletierJP,JovanovicDV,LascauComanV,etal.Selectiveinhibitionofinduciblenitricoxidesynthasereducesprogressionofexperimentalosteoarthritisinvivo:possiblelinkwiththereductioninchondrocyteapoptosisandcaspase3level［J］.ArthritisRheum,2000,43（6）:1290.

［18］YatsugiN,TsukazakiT,OsakiM,etal.Apoptosisofarticularchondrocytesinrheumatoidarthritisandosteoarthritis：correlationofapoptosiswithdegreeofcartilagedestructionandexpressionofapoptosisrelatedproteinsofp53andcmyc［J］.OrthopSci,2000,5（2）:150156.

［19］HashimotoS,OchsRL,KomiyaS,LotzM.Linkageofchondrocyteapoptosisandcartilagedegradationinhumanosteoarthritis.ArthritisRheum,1998,41（9）:1632.

［20］YangBB.ChondrocyteapoptosisinducedbyaggrecanGdomainasaresultofdecreasedcelladhesion.ExpCellRes,1999,246（2）:527.