骨性關節(jié)炎細胞凋亡范文

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【摘要】軟骨細胞凋亡在骨性關節(jié)炎（OA）的發(fā)病中具有重要作用，其凋亡的途徑有NO途徑和Fas途徑；主要受Bcl2基因家族、Bax、P53、ICE和cmyc基因家族調控；軟骨細胞外基質的降解,可誘導軟骨細胞凋亡。闡明軟骨細胞凋亡在OA的發(fā)病機制中的作用，將有助于OA的防治。

【關鍵詞】骨關節(jié)炎；軟骨細胞；細胞凋亡；綜述

Abstract：CartilageapoptosisfunctionsalotinOAoccurrence.ItsapoptosishastwowaysofNOandFas,mainlycontrolledbyBcl2genefamily,Bax,P53,ICEandcmycgenefamily;thedegenerationofcartilagecellbasecaninduceapoptosis.ItshowscartilageapoptosisfunctioninOAoccurrence,helpfultopreventionandtreatmentofOA.

Keywords：OA;cartilagecell;apoptosis;review

骨性關節(jié)炎（osteoarthritis,OA）是一種以關節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質增生為主要病理特征的慢性骨關節(jié)疾病,臨床上以緩慢性關節(jié)疼痛、僵硬、腫大伴關節(jié)功能障礙為主要表現(xiàn)。細胞凋亡（apoptosis）是一種由基因控制并依賴ATP供能的細胞自主性死亡方式。隨著細胞分子生物學的發(fā)展，國內外許多學者研究發(fā)現(xiàn)軟骨細胞凋亡在OA的發(fā)生發(fā)展中起到關鍵作用［12］。本文就近年來骨關節(jié)炎關節(jié)軟骨細胞凋亡的研究綜述如下。

1軟骨細胞凋亡的分布及比例

細胞凋亡即程序性細胞死亡，于1972年首次被Kerr描述，通常認為導致細胞凋亡的程序在機體內、外因素作用下被啟動，導致細胞凋亡的發(fā)生。研究表明多種因素可引起關節(jié)軟骨細胞的凋亡，關節(jié)軟骨細胞凋亡參與了骨關節(jié)炎的發(fā)病［3］。Kim等［4］應用TUNEL法分析，結果顯示OA組軟骨細胞凋亡明顯高于正常組，細胞凋亡在OA病變區(qū)高于非病變區(qū)。而對關節(jié)軟骨細胞凋亡進行觀察，發(fā)現(xiàn)OA關節(jié)軟骨細胞凋亡位于軟骨表層和中層，而正常關節(jié)軟骨細胞也可出現(xiàn)凋亡，但檢出率低，且主要位于表層［5］。OA軟骨的表面有許多類似溶酶體和基質小泡樣空的腔隙，是軟骨細胞破碎及細胞核固縮所致。Pellettier和Herard的研究也表明，大部分凋亡軟骨細胞位于OA軟骨受損區(qū)的淺表層和中層［67］。此外，對連續(xù)切片觀察發(fā)現(xiàn)關節(jié)軟骨細胞凋亡表現(xiàn)為病灶性。Blanco等［8］研究也表明軟骨細胞凋亡主要位于淺層和中層，但發(fā)現(xiàn)細胞凋亡并不是在所有的軟骨細胞中同時發(fā)生，且發(fā)生率并不是很高，這和OA軟骨退化是一個緩慢的過程相符合。軟骨細胞凋亡的比例各家報道不太一樣。Hashimoto用流式細胞儀檢測到OA軟骨細胞22.3%發(fā)生凋亡，而正常軟骨細胞為4.8%［5］。胡建華等［9］發(fā)現(xiàn)OA病人軟骨細胞凋亡發(fā)生率為4%～14%，而正常對照組則為0%～2%。Heraud等［6］發(fā)現(xiàn)，OA軟骨細胞中有18%～21%軟骨細胞表現(xiàn)出凋亡特征，而正常關節(jié)軟骨中只有2%～5%凋亡細胞。在家兔膝關節(jié)OA模型中同樣發(fā)現(xiàn)軟骨細胞凋亡增加，OA側關節(jié)軟骨有28.7%的軟骨細胞凋亡，而非OA側正常軟骨只有6.7%軟骨細胞凋亡［10］。

2軟骨細胞凋亡的途徑

2.1NO途徑Pelletier等給予實驗性骨性關節(jié)炎狗服用N-亞氨基L賴氨酸（LNIL，一氧化氮合酶抑制劑），發(fā)現(xiàn)服用LNIL組骨關節(jié)炎的病理表現(xiàn)明顯低于對照組。LNIL顯著降低IL1β及基質金屬蛋白酶（MMP）水平，降低Caspase3的活性，減少軟骨細胞的凋亡數(shù)量［6］。由于NO可誘導軟骨細胞的凋亡，故應用NO供體硝普鈉（SNP）誘導建立軟骨細胞凋亡模型已成為一種常用的實驗手段。有研究發(fā)現(xiàn)前列腺素E2（PGE2）是一種軟骨細胞生長抑制劑,如將其加入培養(yǎng)的牛關節(jié)軟骨中，可誘發(fā)軟骨細胞的凋亡。然而PGE2并不誘生NO，其生成也不需要NO的誘生,而硝酸鈉可誘生高水平的PGE2，L單甲基精氨酸可減少PGE2的水平，提示PGE2可能為NO誘發(fā)軟骨細胞凋亡級聯(lián)反應中的下一激活物［11］。

2.2Fas途徑Kim對比正常人及OA患者的關節(jié)軟骨，發(fā)現(xiàn)正常人的軟骨幾乎看不到凋亡細胞，而在OA患者中，受損區(qū)軟骨細胞的凋亡比例明顯高于未受損區(qū)，F(xiàn)as表達的結果與其相符。Fas及FasL在細胞表面的表達受細胞密度的影響，低密度區(qū)細胞（細胞處于未融合狀態(tài)）Fas及FasL的表達，要高于高密度區(qū)細胞（細胞處于融合狀態(tài)），但后者被主動性抗體誘導而凋亡的軟骨細胞數(shù)目卻是前者的15倍［12］，提示在低密度培養(yǎng)時，保護性的抗凋亡機制被激活，使得軟骨細胞對Fas途徑介導的凋亡敏感性下降，但其具體機制尚不清楚。

3關節(jié)軟骨細胞凋亡相關癌基因表達

3.1Bcl2基因家族Erlacher等［13］在轉錄和蛋白水平研究OA患者及健康成人關節(jié)軟骨中Bcl2的表達發(fā)現(xiàn)，OA患者Bcl2mRNA表達水平較高，鄰近軟骨缺損區(qū)的軟骨細胞高表達Bcl2蛋白。這反映了機體對凋亡的調控，通過上調Bcl2表達保護軟骨細胞免遭凋亡。Kim等也發(fā)現(xiàn)，OA患者Bcl2在軟骨受損區(qū)表達增加，而Bcl2在正常軟骨中有更高程度的表達。Bax為編碼Bcl2相關蛋白X的基因,它具有誘導細胞凋亡的功能。同其他細胞一樣,軟骨細胞的存活依賴于癌基因之間的平衡,如Bax過量,形成Bax二聚體,細胞即趨于凋亡。Bax在正常軟骨、OA軟骨受損區(qū)與未受損區(qū)中表達并無差異，提示軟骨細胞的凋亡主要通過Bcl2調控。

3.2P53基因Okazaki等［14］發(fā)現(xiàn)p53mRNA水平、凋亡細胞數(shù)量在兔膝OA組中明顯高于正常組，從而提示p53在關節(jié)軟骨細胞凋亡中發(fā)揮了重要作用。野生型p53基因可促進NO誘導的軟骨細胞的凋亡，其機制可能在于p53基因表達產物的聚集使Bax的表達增加，進而釋放細胞色素C并激活Caspase，導致細胞發(fā)生凋亡［15］。

3.3cmyc基因Yatsugi等［18］對正常人關節(jié)軟骨與OA關節(jié)軟骨細胞比較發(fā)現(xiàn)，OA關節(jié)軟骨細胞凋亡的程度與軟骨退變的程度呈正相關，且cmyc參與了軟骨細胞凋亡的全過程。cmyc引起細胞凋亡的機理可能是由于正常細胞周期不平衡，在細胞生長受到抑制的情況下，cmyc不成比例的表達導致細胞凋亡。

4軟骨細胞凋亡與基質崩解的關系

細胞外基質（extracellularmatrix,ECM）各成分平衡是維持各層軟骨細胞活性的重要條件，凋亡與基質崩解密切相關。連續(xù)切片顯示，OA患者關節(jié)軟骨富含凋亡細胞的區(qū)域伴有大量蛋白多糖降解，表層軟骨細胞凋亡最多，且基質降解最嚴重［19］。Ⅱ型膠原缺陷的轉基因小鼠內可見關節(jié)軟骨細胞大量凋亡，推測Ⅱ型膠原缺乏的軟骨細胞間基質不能供養(yǎng)軟骨細胞，而促進其凋亡。Gibson等認為肥大細胞表型X型膠原的表達是引起軟骨細胞凋亡的原因。而骨關節(jié)炎時X型膠原的表達增加。這可能是軟骨細胞凋亡增加的發(fā)病機制之一。

在骨性關節(jié)炎中，軟骨細胞外基質的降解,可使細胞生存環(huán)境及生存信號喪失而導致軟骨細胞凋亡，而細胞結構的破壞可使基質合成減少，增殖細胞隨之發(fā)生的凋亡，也限制了基質的修復。ECM的降解產物亦可影響凋亡，蛋白多糖聚合物的降解產物之一G1結構域由于與透明質酸的結合不易進入循環(huán)系統(tǒng)，易在滑液中及軟骨中積累,通過降低細胞間粘附誘導軟骨細胞凋亡［20］。另外，一些物質具有誘發(fā)凋亡和激活基質降解的雙重作用，如IL1既可誘導前列腺素、NO的合成，又可抑制、X膠原、蛋白多糖的合成。

5總結

近年來從分子水平乃至基因水平研究顯示,骨關節(jié)炎關節(jié)軟骨降解的發(fā)生除因軟骨基質降解和（或）基質合成受到抑制外,軟骨細胞凋亡異常也是一個重要原因。隨著對軟骨細胞凋亡研究的深入,發(fā)現(xiàn)細胞凋亡和骨關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展較為密切，其發(fā)生機制以及各種因素之間相互作用的關系仍不十分清楚，所以對這些問題的進一步探討將會對OA的發(fā)病機制更加明確，同時為臨床治療OA提供了新的理論依據(jù)。

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