網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的運(yùn)用范文

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中藥是復(fù)雜化學(xué)體系，中藥的療效是中藥的化學(xué)物質(zhì)作用于人體，使機(jī)體的生理機(jī)能或生化反應(yīng)發(fā)生變化的復(fù)雜過(guò)程。一般認(rèn)為，中藥具有“多成分、多靶點(diǎn)、低親和力、低選擇性”作用特點(diǎn)，如何用現(xiàn)代語(yǔ)言闡釋中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制一直是研究的難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)。近年來(lái)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是通過(guò)網(wǎng)絡(luò)方法來(lái)分析藥物、靶點(diǎn)和疾病之間的相互關(guān)系［1-2］，已經(jīng)逐步取代了以往單一“基因-疾病-藥物”的傳統(tǒng)新藥研發(fā)思想。目前網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已經(jīng)成為新藥研發(fā)理論方法的一個(gè)研究熱點(diǎn)［3-5］，并且受到中醫(yī)藥學(xué)者的高度關(guān)注，積極探索網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)和方法應(yīng)用到中藥研究。但是，筆者認(rèn)為，中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)必須結(jié)合中藥本身的特點(diǎn)，加強(qiáng)中藥體內(nèi)ADME過(guò)程研究，明確中藥的入血成分及其達(dá)靶成分，然后通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)闡釋其藥理作用及其作用機(jī)制，從而用現(xiàn)代技術(shù)詮釋中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用特點(diǎn)。

1網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的概況

在過(guò)去的10多年中，新藥研發(fā)的失敗率不斷增高，面臨困境［6］，這不是技術(shù)問(wèn)題，而是哲學(xué)問(wèn)題，與疾病相關(guān)單靶點(diǎn)高選擇性藥物設(shè)計(jì)的主導(dǎo)思想是同時(shí)發(fā)生的。隨著現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類(lèi)對(duì)疾病的生物學(xué)本質(zhì)認(rèn)識(shí)不斷深化，西方醫(yī)藥界逐漸認(rèn)識(shí)到多基因、多環(huán)境因素及其相互作用引起的復(fù)雜性疾病。2007年，AndrewLHopkins提出了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，將成為新藥研發(fā)領(lǐng)域里新的發(fā)展方向［7-8］。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)快速發(fā)展的基礎(chǔ)上建立起來(lái)的，它是在生物網(wǎng)絡(luò)中各生物實(shí)體(疾病、表型、基因、靶標(biāo)、藥物等)相互作用的基礎(chǔ)上，通過(guò)系統(tǒng)分析方法，觀察藥物對(duì)生物網(wǎng)絡(luò)的作用和影響，使藥物的研發(fā)更能針對(duì)疾病的實(shí)際情況，提高研發(fā)成功率。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理解復(fù)雜的生物系統(tǒng)不僅僅需要實(shí)驗(yàn)，同樣也需要計(jì)算方式的支撐。計(jì)算方法能夠使網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在復(fù)雜生物相互作用網(wǎng)絡(luò)中獲取整體、機(jī)制性信息，并能夠發(fā)現(xiàn)新藥靶標(biāo)以及特效藥的組合。盡管在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中的計(jì)算方法還處于實(shí)用建模和理論探索階段，但是它已經(jīng)為制藥業(yè)面臨的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題提供了一個(gè)很好的基礎(chǔ)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概念出現(xiàn)比較晚，但是其內(nèi)涵已經(jīng)在藥理學(xué)實(shí)際應(yīng)用中出現(xiàn)，作者概括了藥物靶標(biāo)識(shí)別、疾病關(guān)聯(lián)基因發(fā)現(xiàn)等方面的研究，總結(jié)其方法主要有5個(gè)類(lèi)型的計(jì)算方法:網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治觥袠?biāo)準(zhǔn)則分析、分類(lèi)分析、聚類(lèi)分析和回歸模型分析。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)采用文本數(shù)據(jù)挖掘(textmining)、知識(shí)發(fā)現(xiàn)(knowledgediscoveryofdatabase，KDD)、網(wǎng)絡(luò)分析(networka-nalysis)等技術(shù)探索生物實(shí)體之間潛在的未被發(fā)現(xiàn)的關(guān)系，如構(gòu)建疾病靶標(biāo)的二部圖網(wǎng)絡(luò)，其中節(jié)(頂)點(diǎn)(vertex)代表疾病或靶標(biāo)，邊(edge)代表節(jié)點(diǎn)間的相互作用關(guān)系，即若2個(gè)節(jié)點(diǎn)以邊相連，則其具有某種特定的關(guān)系，反之，則認(rèn)為無(wú)相互作用或潛在未被發(fā)現(xiàn)關(guān)系。這種靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)體系具有評(píng)價(jià)疾病的發(fā)生發(fā)展?fàn)顟B(tài)，藥物對(duì)疾病靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響預(yù)測(cè)等功能。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)多以生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)為處理對(duì)象，如在蛋白質(zhì)相關(guān)的HPRD［9］，BIND［10-11］，DIP［12］等;與遺傳、性狀及其基因相關(guān)的OMIM［13］;藥物研發(fā)方面的DrugBank［14］。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)采用這些生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，能夠從系統(tǒng)生物學(xué)角度，理解“疾病表型-基因-靶點(diǎn)-藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，通過(guò)計(jì)算分析方法，來(lái)觀察藥物對(duì)病理網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響，使研發(fā)的新藥更接近于疾病的實(shí)際情況。它對(duì)人類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)具有系統(tǒng)性、動(dòng)態(tài)性以及相互作用等特點(diǎn)，藥物干預(yù)機(jī)體靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)機(jī)體平衡，從而達(dá)到治療作用。

2中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的概念及其特點(diǎn)

傳統(tǒng)中藥強(qiáng)調(diào)“藥有個(gè)性之特長(zhǎng)，方有合群之妙用”的組合應(yīng)用形式，重視“君臣佐使，七情合和”的組合效果，中醫(yī)藥被認(rèn)為是古老又經(jīng)典的系統(tǒng)生物學(xué)［15-16］，開(kāi)展中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究能夠明確中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，提高中藥的研究水平。中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)既需要借鑒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)和手段，又需要結(jié)合中藥本身的特點(diǎn)。相比較西藥而言，中藥具有2個(gè)特點(diǎn):一是中藥具有針對(duì)證候進(jìn)行治療的特點(diǎn)。但是，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是西方學(xué)者提出來(lái)的，它是以現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)方法進(jìn)行構(gòu)建的。所以進(jìn)行中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)行嫁接是中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的一個(gè)橋梁，病癥結(jié)合是一個(gè)行之有效的方法。二是中藥具有多成分綜合作用的特點(diǎn)。中藥常用的用藥形式是方劑，由成百上千個(gè)化合物組成。但是，中藥大多數(shù)是口服制劑，必須經(jīng)過(guò)吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程，即ADME過(guò)程，到達(dá)靶標(biāo)器官、靶組織而發(fā)揮作用。有些化學(xué)成分在體外藥理活性必經(jīng)強(qiáng)，但是由于生物利用度很低，在體內(nèi)很難達(dá)到有效治療濃度，有些成分經(jīng)過(guò)腸內(nèi)菌或者肝臟代謝以代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用。所以，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)必須與體內(nèi)ADME過(guò)程相結(jié)合，才能更好提高中藥的研究水平和切合中藥的實(shí)際情況。

3基于體內(nèi)ADME過(guò)程和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的中藥現(xiàn)代研究思路

中藥在中國(guó)以及亞洲地區(qū)被廣泛應(yīng)用，也引起世界廣泛關(guān)注。但是，中藥研究仍然面臨許多困境和問(wèn)題，其中2個(gè)問(wèn)題最關(guān)鍵:一是藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，二是藥理作用及其作用機(jī)制不清楚。兩者之間相輔相成，相互促進(jìn)，只有明確藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，才能更好的闡釋其藥理作用及其作用機(jī)制，只有明確藥理作用才能更好的辨識(shí)有效成分。作為中藥的藥效成分應(yīng)該具有2個(gè)方面的屬性:一是具有藥理作用或者與藥理作用相關(guān)聯(lián);二是該成分在體內(nèi)具有適宜的藥代動(dòng)力學(xué)特征。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與體內(nèi)ADME過(guò)程相結(jié)合對(duì)開(kāi)展中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制是一條確實(shí)可行的途徑，其研究思路見(jiàn)圖1。中醫(yī)藥最常用的用藥形式是方劑，由君、臣、佐、使組成，是十分復(fù)雜的化學(xué)體系，通過(guò)化學(xué)分離、分析的方法研究中藥方劑的化學(xué)成分，包括定性、定量分析等，建立方劑的化學(xué)成分信息庫(kù)。20世紀(jì)90年代，我國(guó)學(xué)者王喜軍教授認(rèn)為入血的成分才真正是中藥的有效成分，提出“中藥血清藥物化學(xué)”的研究方法［17］，關(guān)注中藥在體內(nèi)的移行成分，并迅速得到了廣大學(xué)者的廣泛認(rèn)可。對(duì)于中藥方劑，通過(guò)高通量的定性、定量分析獲得外源性藥物本身及其所有代謝產(chǎn)物隨時(shí)間和空間(各個(gè)組織)的動(dòng)態(tài)變化情況，藥物及其代謝產(chǎn)物各種代謝途徑、方式的信息和藥代動(dòng)力學(xué)的各種參數(shù)等，研究方劑的體內(nèi)ADME過(guò)程，獲得方劑的代謝指紋，明確入血成分(包括原型成分及其代謝產(chǎn)物)以及到達(dá)靶器官、靶組織或者靶蛋白的成分，即達(dá)靶成分。但是，如果這些成分沒(méi)有合適的藥代動(dòng)力學(xué)特征，例如生物利用度很低，沒(méi)有達(dá)到最低有效濃度，或者消除太快，很快被排泄，對(duì)于這些成分很難被認(rèn)為是有效成分。所以必須進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的特征分析，獲得具有適宜的藥代動(dòng)力學(xué)特征的入血成分和達(dá)靶成分(包括原型成分及其代謝產(chǎn)物)即藥代標(biāo)示物(PK-marker，PK-M)［18］。然后，對(duì)以生物學(xué)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)為處理對(duì)象，通過(guò)文本數(shù)據(jù)挖掘、知識(shí)發(fā)現(xiàn)、網(wǎng)絡(luò)分析等技術(shù)構(gòu)建與疾病/證候的相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)。再次，對(duì)藥代標(biāo)示物進(jìn)行計(jì)算機(jī)靶標(biāo)的虛擬篩選，與方劑治療病癥/疾病的網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)進(jìn)行分子對(duì)接，評(píng)價(jià)藥代標(biāo)示物對(duì)靶標(biāo)蛋白的作用位點(diǎn)及其作用力，從而預(yù)測(cè)方劑對(duì)疾病靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響等功能，有效闡釋方劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制。

4中藥ADME研究?jī)?nèi)容介紹

4.1計(jì)算ADME高通量篩選中藥是一個(gè)十分復(fù)雜化學(xué)體系，基于體內(nèi)過(guò)程發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分群是一條確實(shí)可行的途徑，通過(guò)計(jì)算的方法進(jìn)行虛擬篩選，進(jìn)行有效成分群辨識(shí)是一個(gè)簡(jiǎn)單快捷的方法之一。藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是與其理化性質(zhì)密切相關(guān)的，Lipinski等［20］早在1997年根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)總結(jié)預(yù)測(cè)藥物口服吸收的“五倍律”定律。Ekins等［21］曾在220屆美國(guó)化學(xué)年會(huì)的報(bào)告中總結(jié)了當(dāng)前應(yīng)用計(jì)算機(jī)構(gòu)建的預(yù)測(cè)化合物ADME性質(zhì)的一些模型，其中包括StephenJohnson應(yīng)用回歸樹(shù)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法構(gòu)建的預(yù)測(cè)藥物血清蛋白結(jié)合的模型，WilliamEgan應(yīng)用統(tǒng)計(jì)模式識(shí)別方法預(yù)測(cè)藥物的被動(dòng)小腸吸收，BerndBeck用半經(jīng)驗(yàn)定量方法構(gòu)建的預(yù)測(cè)藥物血腦屏障通透性的模型等，但這些方法的一個(gè)共同不足就是都是基于化合物的二維結(jié)構(gòu)來(lái)預(yù)測(cè)。從化合物的分子場(chǎng)中相互作用的能量計(jì)算出化合物的性質(zhì)，并將此方法應(yīng)用于根據(jù)化合物的三維(3D)結(jié)構(gòu)計(jì)算預(yù)測(cè)其理化性質(zhì)及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是一種全新的方法［22］。VolSurf軟件就是將從化合物的3D結(jié)構(gòu)圖中提取的相關(guān)信息，轉(zhuǎn)換成幾個(gè)容易理解和解釋的描述符(參數(shù))，用這些描述符來(lái)構(gòu)建一個(gè)用化合物的3D結(jié)構(gòu)解釋其生物學(xué)行為的多變量預(yù)測(cè)模型［23］。通過(guò)計(jì)算進(jìn)行中藥的ADME虛擬高通量篩選，為中藥藥物代謝物組學(xué)研究提供預(yù)測(cè)，使之研究更有針對(duì)性和目的性。

4.2體內(nèi)過(guò)程的試驗(yàn)研究

4.2.1血清和組織藥物化學(xué)日本學(xué)者田代真一基于“人體胃腸道中寄生菌群能夠通過(guò)水解苷類(lèi)物質(zhì)獲得能量來(lái)源，中藥產(chǎn)生生物活性的成分可能是中藥經(jīng)過(guò)菌群代謝之后的產(chǎn)物”的想法，提出了“血清藥物化學(xué)”的概念［24］，我國(guó)學(xué)者對(duì)“中藥血清藥物化學(xué)”進(jìn)行系統(tǒng)研究。中藥血清藥物化學(xué)正是通過(guò)研究中藥或復(fù)方口服后被吸收入血的各個(gè)移行成分，來(lái)間接、快速地篩選有活性的藥效成分，探明移行成分與傳統(tǒng)療效的相關(guān)性，同時(shí)對(duì)闡明中藥及復(fù)方的作用機(jī)制、生物轉(zhuǎn)化和代謝等過(guò)程，以及對(duì)藥理、毒理的進(jìn)一步研究有一定的輔助作用［25］。王喜軍等［26］對(duì)茵陳蒿展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)其給藥血清中主要藥源性物質(zhì)6，7-二甲氧基香豆素，并通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其具有利膽、抗炎、利尿、降血脂等藥效，從而證明其是茵陳蒿的有效成分。中藥組織藥物化學(xué)研究，分析達(dá)到靶器官的移行成分，并對(duì)了解藥物濃度高、蓄積時(shí)間長(zhǎng)的組織和器官，以及在藥效或毒性靶器官的分布等。通過(guò)對(duì)血清和組織中移行成分與疾病的網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)進(jìn)行分子對(duì)接，有利于從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)角度，系統(tǒng)的闡釋中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。

4.2.2多成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究中藥藥代動(dòng)力學(xué)起步較晚，多成分藥代動(dòng)力學(xué)研究一直是中藥研究的難點(diǎn)問(wèn)題之一。靶標(biāo)分析是中藥藥物代謝物組學(xué)研究的常用方法，尤其是對(duì)在中藥中大量存在、具有合適的藥代動(dòng)力學(xué)特征以及具有與藥效相關(guān)的藥理活性的化學(xué)成分，即對(duì)藥代標(biāo)示物［19］進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，對(duì)用它們表征復(fù)方制劑在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其體內(nèi)時(shí)量關(guān)系、時(shí)效關(guān)系，并用數(shù)學(xué)模型提供藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。同時(shí)整合藥代動(dòng)力學(xué)是中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方向，整合機(jī)制研究是難點(diǎn)，筆者認(rèn)為以“組效關(guān)系”［27］為核心開(kāi)展整合機(jī)制研究將會(huì)突破這個(gè)難點(diǎn)。通過(guò)這些研究，可為藥物的初步篩選、劑型設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)估及給藥方案的制訂提供依據(jù)，可合理地指導(dǎo)臨床用藥，同時(shí)藥動(dòng)學(xué)研究對(duì)復(fù)方的組方、藥物作用機(jī)制及藥物相互作用等也可提供基礎(chǔ)和依據(jù)。

5展望

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為中醫(yī)藥研究指明了方向，中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究需要借鑒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)和手段，又需要注重中藥本身的特點(diǎn)，證候網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)與中藥化學(xué)成分的體內(nèi)過(guò)程將成為關(guān)鍵點(diǎn)。中藥藥物代謝組學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合進(jìn)行中藥研究，有利于明確被吸收入血和到達(dá)靶標(biāo)成分(包括原型成分和代謝產(chǎn)物)，有利于辨識(shí)中藥的有效成分和闡釋中藥的作用機(jī)制，闡釋中藥的“組效關(guān)系”及其方劑配伍規(guī)律，有助于中藥新藥設(shè)計(jì)［28］及其研究開(kāi)發(fā)，有利于為組分中藥［9］的研究發(fā)展提供理論依據(jù)，為中藥現(xiàn)代化研究發(fā)展指明了方向，有利于采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行中藥候選藥物研發(fā)成藥性的早期預(yù)測(cè)，進(jìn)行早期成藥性評(píng)價(jià)，提高藥物研發(fā)的成功率，減少研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和成本。