腦卒中神經病變藥物靶點淺析范文

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腦卒中神經病變是臨床醫(yī)學難題，醫(yī)學界多年來圍繞促進血管重構、阻斷神經細胞死亡級聯(lián)反應2個機制進行治療和藥物開發(fā)，藥物的臨床療效不理想，藥物研發(fā)思路亟待突破，中藥具有多組分、多層次、多靶點和多機制的優(yōu)勢，如何結合國內外在神經血管單元和網絡藥理學方面的最新研究成果，借鑒組分中藥和有效成分組學思路，從中藥寶庫中開發(fā)創(chuàng)新藥物具有重要意義。

1基于神經血管單元理論分析腦缺血再灌注損傷的治療靶點

1.1圍繞神經血管單元開發(fā)多靶點

抗腦卒中藥物符合網絡藥理學理論特點腦卒中是危害中老年人生命與健康的常見病，具有高發(fā)病率、高致殘率、高復發(fā)率及高致死率的特點，腦卒中分為缺血性卒中和出血性卒中2種類型，腦卒中神經病變(CIN)是其共同病理特征之一［1-2］。國際上多年來主要針對神經元保護進行抗腦卒中創(chuàng)新藥物研制，效果不理想，10多年來美國FDA僅僅批準了一個相對有效的藥物上市，其原因可能是單細胞、單靶點思路阻礙了藥物的成功率，近年來的神經血管單元理論為創(chuàng)新藥物開發(fā)提供了新的思路。神經血管單元(neurovascularunit，NVU)是美國國立神經病學與卒中研究所(NINDS)提出的一個中風治療的概念模型，是神經系統(tǒng)的結構和功能單位，由神經元、血腦屏障(bloodbrainbarrier，BBB)、小膠質細胞(microglia)以及維持腦組織完整性的細胞外基質構成，BBB的組分包括星形膠質細胞、血管內皮細胞、周細胞(pericyte)和基底膜［3-5］。腦缺血損傷與神經元、小膠質細胞和微血管［6-8］關系密切，符合網絡藥理學理論。因此，對NVU相關的“靶點網絡”進行藥物開發(fā)可能會為腦卒中神經病變的防治帶來新的機遇［9-10］，我國一些醫(yī)藥研究機構利用該技術研究創(chuàng)新藥物已經取得了一系列進展［8，11-12］。

1.2興奮性氨基酸受體和離子通道是抗CIN潛在靶點

在缺血腦再灌注損傷中至少有3種基本機制:興奮性毒性和離子失衡、氧化/硝基化應激、細胞凋亡［13-14］。腦缺血導致能量丟失而促發(fā)離子穩(wěn)態(tài)失衡和神經遞質(如谷氨酸)的釋放及再攝取抑制。過量谷氨酸結合到離子型N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDA)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AM-PA)受體上加速了鈣內流，進而導致了線粒體上的磷脂酶(主要是磷脂酶C和磷脂酶A2)、鈣依賴蛋白酶及一氧化氮合酶(NOS)等活化，改變線粒體膜的通透性，并誘導生成大量氧自由基引起膜脂質過氧化等一系列自由基連鎖反應等進而導致細胞死亡或凋亡［12］。近年來AMPA受體的作用日益受到關注，研究發(fā)現一種含有PDZ和BAZ結構域的功能性伴侶蛋白PICK1(proteinthatinteractswithCkinase1)在AMPA受體的上膜、轉運和酸敏感離子通道(ASIC)的膜定位分布扮演了極為重要的角色PICK1可能成為缺血性腦損傷的新靶點［15］。另外，胞內Ca2+的其他通道，如L，P/Q和N型鈣通道都是抗腦卒中的潛在靶點。

1.3抗腦神經細胞凋亡的潛在靶點

在腦卒中病例中，凋亡主要出現在缺血半暗帶。凋亡程序的觸發(fā)器包括過量的氧自由基生成、Bid分裂、DNA損傷、死亡受體連接及溶酶體蛋白酶激活等。研究發(fā)現多種調節(jié)基因產物參與細胞凋亡過程，如半胱氨酸蛋白酶(Caspases)家族、Bcl-2家族、c-Myc及p53等。其中Caspases家族在凋亡過程中起關鍵作用，Caspases的酶原經蛋白水解酶而激活，激活的半胱氨酸蛋白酶又可作用于其自身和其他半胱氨酸蛋白酶原，依次激活其他半胱氨酸蛋白酶，形成信號傳導機制的酶級聯(lián)反應，最終導致細胞凋亡，其中多個環(huán)節(jié)蛋白可能成為未來的藥物靶點［5，16-17］。在主要已知的細胞凋亡途徑中，線粒體目前是最重要的機制之一。線粒體包含了一系列促凋亡因子，包括細胞色素C、繼發(fā)性線粒體源性Caspase激活因子(secondarymitochon-drialactivatorofcaspase，Smac/Diablo)、核酸內切酶G、細胞凋亡誘導因子(apoptosisinducingfactor，AIF)等［18-19］。

1.4跨膜信號轉導通路中的潛在靶點

腦卒中參與神經病變信號轉導的主要有以下幾條通路［20-22］:促絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)信號轉導通路，其中又以胞外信號調節(jié)蛋白激酶(extracellularsignal-regula-tedroteinkinase，ERK)通路、c-jun-N端激酶(c-junnterminalkinase，JNK)通路和p38MAPK通路研究的最為廣泛;磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide-3kinase，PI-3K)/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(serine/threoninekinase，Akt)(PI-3K/Akt)信號轉導通路;Janus激酶-信號轉導和轉錄激活子(Januskinase-signaltransducerandactivatortranscription，JAK/STAT)信號轉導通路;核因子κB(nuclearfactor-kappaB，NF-κB)轉錄因子參與的信號轉導通路;蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)等。雖然多數信號轉導通路在神經元、星形膠質細胞及血管內皮細胞被激活，但它們的表達呈現出不同的時程變化，發(fā)揮的作用也不盡相同，并且不同的信號轉導通路之間可相互影響［23］。

2神經血管單元三種細胞的潛在藥物靶點分析

2.1神經元保護的潛在藥物靶點

缺血后再灌注可快速導致炎性細胞因子的表達，如腫瘤壞死因子(TNF)，白介素-1(IL-1)，IL-6，IL-8，IL-10等，繼發(fā)的反應包括其他的細胞因子的釋放，細胞間黏附分子表達的上調以及免疫反應成分的變化等，引起繼發(fā)的神經元損傷［19，24］。神經元興奮時多巴胺的毒性作用主要包括:多巴胺自身的神經毒性、多巴胺代謝產物的神經毒性、增強興奮性氨基酸的毒性、誘導神經元凋亡等。近年研究發(fā)現，腦缺血晚期給予L-型鈣通道激動劑有明顯的神經保護作用;抑制大電導鈣依賴的鉀通道(BKCA)通道功能活動對神經元具有保護作用;神經調節(jié)素-1(NRG-1)可通過突觸前ERBB4受體促進GABA的釋放，從而發(fā)揮神經保護作用。因此激活L-型鈣通道、抑制BKCA通道及激活ERBB4受體可能成為潛在的神經保護新靶點［25］。

2.2膠質細胞保護的潛在藥物靶點

腦缺血后膠質細胞作為中樞神經系統(tǒng)第一類受損的細胞，出現肥大、增殖，并合成表達多種炎癥介質，形成復雜的“細胞因子網絡”共同調控細胞功能。膠質細胞還可以通過釋放谷氨酸調節(jié)突觸信號使神經元興奮。目前膠質細胞保護靶點研究的熱點集中在四方面:膠質細胞和神經元之間的相互關系、細胞間信號傳導及調控、膠質細胞功能和結構上的偶聯(lián)、膠質細胞本身內在功能及調控機制。如研究發(fā)現水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)可調節(jié)星形膠質細胞谷氨酸轉運體(glutamatetrans-porters，GluTs)表達及谷氨酸攝取功能，揭示AQP4是星形膠質細胞功能調節(jié)的重要靶點［26］。

2.3血管內皮細胞保護的潛在藥物靶點

腦微血管保護靶點應該在腦缺血再灌注病理生理機制的背景環(huán)境下來評價，可以分急性(數小時)、亞急性(數小時至數天)以及慢性階段(數天至數月)。在腦卒中急性期，血管保護措施的主要損傷因素包括:氧自由基、內皮素1(ET1)等。而保護因素包括:NO、血管內皮生長因子(VEGF)以及血管生成素1(An-giopoietin1)等。在腦卒中亞急性期，血管內皮細胞產生IL-1β，TNF-α，以及激活轉錄因子如缺氧誘導因子1(HIF-1)，NF-κB，IFN-1等因子。同時一些對血管具有損傷和保護作用的蛋白因子及其相關受體也被激活，如可降解基底膜及破壞內皮完整性的基質金屬蛋白酶2和9(MMP-2，MMP-9)表達上調［27］;VEGF，an-giopoietin-2和bEGF及其相應受體也被激活［28］。利用藥物調節(jié)以上環(huán)節(jié)，可以發(fā)揮微血管內皮細胞的保護作用。

3腦卒中CIN潛在靶點網絡總結

根據國內外研究進展，腦卒中神經病變的發(fā)生發(fā)展具有多因素、多機制共同作用的特點，缺血再灌注損傷導致神經血管單元細胞死亡和凋亡的通路有:炎性因子-MMPs通路-Caspases通路;Ca2+-線粒體通路-Caspases通路;Ca2+-磷脂酶-PI-3K/AK通路;Ca2+-自由基-MAPK通路;Ca2+-NO-蛋白酶通路。其中前2個通路的重要節(jié)點是Caspases，后4個通路的重要節(jié)點是Ca2+和NO。同樣，相關治療藥物，繪制了成圖1.

4討論

雖然國內外研究者認識到腦缺血再灌注損傷機制的復雜性，也認識到多靶點策略的合理性和中藥的優(yōu)勢，但是對于如何利用最新理論和技術從中藥資源寶庫中開發(fā)抗腦卒中神經病變的多靶點藥物仍然缺乏理想對策，研究進展緩慢，亟待突破。網絡藥理學(networkpharmacology)是在系統(tǒng)生物學和系統(tǒng)藥理學基礎上，選取特定信號節(jié)點進行多靶點藥物分子設計的新學科。一方面通過網絡分析，鑒定可產生滿意治療的關鍵節(jié)點或節(jié)點組合，另一方面指導研究者發(fā)現可干擾這些節(jié)點、產生多向藥理學效應的先導藥物［29-30］。網絡藥理學將藥-靶網絡與生物網絡整合在一起，從多靶點的研究策略出發(fā)，將有利于擴大現有可用藥物靶點空間，是發(fā)展創(chuàng)新藥物的重要途徑和新策略［31］。

總之，本文在既往研究成果的基礎上，分析腦缺血再灌注對神經血管單元細胞死亡和凋亡的信號通路，一方面有助于網絡藥理學的計算機研究，為網絡藥理學的網絡分析提供重要參考，另一方面有助于圍繞神經血管單元的潛在治療靶點建立細胞水平的模型，為網絡藥理學計算結果提供驗證。