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Abdelaty醫(yī)師等回顧了有關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的文獻后指出，過去幾十年來對RA免疫發(fā)病機制更多的了解，促進了更特異的新療法的產(chǎn)生。非皮質(zhì)類固醇抗炎藥(NSAID)的改進也對患者有益。本文報告了這些新療法的重點。
一、抗腫瘤壞死因子(TNF)[infliximab(cA2)]療法：
1.藥理作用cA2是由鼠抗人TNF－α單克隆抗體(mAb)的不同部位連接至人IgG1κ分子而構(gòu)成的嵌合抗TNF－αmAb。它有兩個基本的作用機制：①與可溶性TNF－α絡(luò)合而使其失去生物活性并下調(diào)下游炎癥事件。②與跨膜的TNF－α結(jié)合，導(dǎo)致經(jīng)Fc介導(dǎo)的機制而使產(chǎn)生TNF－α的細胞破壞，從而減少炎癥細胞群。通過此二途徑，均能阻滯TNF－α對其他促炎細胞因子如IL－1、IL－6、IL－8和GM－CSF的上調(diào)作用。另一機制是通過滑膜和細胞內(nèi)的吸附分子的下調(diào)而減少炎癥細胞流入關(guān)節(jié)。
2.臨床療效在美國，cA2用于RA正待批準(zhǔn)。在首次cA2用于治療RA的安慰劑對照試驗中，靜脈輸注(IV)一次cA210mg/kg較1mg/kg的療效高(79％對44％)，療效維持的中位期分別為8和3周。安慰劑組12％有效。對復(fù)發(fā)者再給cA210mg/kg，最多達4次，所有病例均獲得有效控制，但50％的患者有效期縮短。這被認為是人抗嵌合抗體(HACA)形成所致。另一首次安慰劑對照、雙盲、長期研究中，納入正在用小劑量甲氨蝶呤(MTX)治療仍在活動期的RA患者，試驗組不用或繼續(xù)用MTX7.5mg/周，在第1天、2、6、10和14周時，分別接受cA21、3或10mg/kgIV，對照組接受安慰劑輸注加MTX7.5mg/周，隨訪至第26周。結(jié)果呈劑量依賴性顯著好轉(zhuǎn)，10mg/kg組中60％顯著好轉(zhuǎn)，許多患者療效持續(xù)至26周，對照組15％達20％Paulus有效標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)癥狀，主客觀判斷)。研究者認為cA2與MTX的協(xié)同作用是由于MTX減少了HACA的產(chǎn)生。
3.不良反應(yīng)過敏反應(yīng)如發(fā)熱、寒顫、頭痛、惡心、血管迷走神經(jīng)反應(yīng)和蕁麻疹。21％發(fā)生感染，3％嚴重感染包括肺炎、皮膚感染和膽囊炎；安慰劑組分別為11％和2％，但需指出，用藥前感染率就高。8％患者產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體，僅1例發(fā)生系統(tǒng)性狼瘡癥狀。HACA的產(chǎn)生是長期治療的限制因素，調(diào)整劑量或伍用MTX可能減少cA2的免疫原性。4.適應(yīng)證難治性RA患者。用法：IV，間隔最長8周。
二、人TNF受體p75－Fc蛋白(etanercept,ET)
1.藥理作用TNF－α與其同源分子TNF－β相等地與TNF細胞表面受體結(jié)合而介導(dǎo)它們的生理和病理作用。有兩個獨特的TNF受體即p55和p75，此二型膜結(jié)合受體通過每個分子的細胞外配體結(jié)合(ligand_binding)部分的蛋白酶剪切而被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的可溶性TNF受體(sTNFR)。sTNFR可抵銷TNF活性。健康人血循環(huán)中的sTNFR水平為1～2ng/ml，而RA患者滑膜液內(nèi)的sTNFR可能要比之高4～5倍，可中和過量的TNF。ET是由2個p75受體的細胞外部分與人IgG1的Fc段融合而成，可結(jié)合2個TNF分子，且由于Fc而增加了循環(huán)半衰期，故被用以結(jié)合炎癥部位過量的TNF。使TNF不能與炎癥靶細胞的表面受體結(jié)合而失活。
2.臨床療效在一項Ⅱ期雙盲、安慰劑對照的研究中，納入180例RA患者，用ET0.25、2或16mg/m2皮下注射，每周2次，共3個月，用50％美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(ACR)有效率標(biāo)準(zhǔn)衡量，病的活動度顯著下降，尤其在57％用最大劑量的患者。最近在對MTX療效差的RA患者進行的Ⅲ期試驗中，Ⅰ組聯(lián)合用ET和MTX，Ⅱ組單用MTX，共6個月，用50％ACR有效率標(biāo)準(zhǔn)評估，Ⅰ組有效率為39％，Ⅱ組為3％。Ⅰ組臨床好轉(zhuǎn)快，疲勞等癥狀在1～2天內(nèi)緩解，1～2周內(nèi)有客觀進步。
3.不良反應(yīng)患者耐受良好。最常見的不良反應(yīng)為注射部位紅斑或紅斑加不適，不需治療，僅1例因此退出研究；還有輕度上呼吸道感染的咳嗽、鼻炎、鼻竇炎和咽炎。治療組和安慰劑組中有5％產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體，但無狼瘡的臨床征象。1例產(chǎn)生抗ET抗體。對有隱匿的慢性感染如結(jié)核或丙型肝炎患者，所有TNF抑制劑均應(yīng)慎用。
4.適應(yīng)證目前用于其他二線藥無效的患者，用法：25mg皮下注射，2次/周。
三、來氟米特(leflunomide,LF)
1.藥理作用LF為異惡唑衍生物，為一新的抗嘧啶抗風(fēng)濕病情改善藥(DMARD)，已被證明有免疫調(diào)節(jié)性能。重點作用于自身反應(yīng)性淋巴細胞，它很快被代謝為活性型A771726而抑制二氫乳清酸脫氫酶使核苷酸水平下降。淋巴細胞的活化需核苷酸庫擴大8～16倍，故核苷酸的減少導(dǎo)致選擇性自身反應(yīng)性細胞的抑制。