幼兒感染后支氣管炎研究范文

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閉塞性細支氣管炎（bronchiolitisobliterans，BO）是一種由小氣道損傷后炎癥及纖維化病變引起的慢性氣流阻塞的臨床綜合征。兒童BO多由急性下呼吸道感染引起，尤其是病毒感染，被認為是急性呼吸道病毒感染的后遺癥。對感染后BO（post-infectiousbronchiolitisobliterans，PIBO），目前缺乏確切有效的治療方案，預后不確定，病程長，病情易反復或加重，給家庭帶來巨大的心理和經濟壓力，正逐漸引起兒科醫師的重視。現就近年PIBO病因、流行病學、發病機制、診斷、治療及預后等方面的研究進展進行綜述如下。

1病因

腺病毒肺炎是世界范圍內公認的PIBO首要病因[1－4]，占PIBO病因的56％[1]。PIBO患兒中腺病毒感染率達72％[3]。2項研究顯示，住院治療的腺病毒感染患兒中分別有28％[4]和47％的患兒將發展為PIBO[4，5]。住院時間＞30d、多病灶肺炎、高碳酸血癥是腺病毒肺炎發展為PIBO的危險因素[4]。前瞻性隨訪研究發現，發展為PIBO的腺病毒肺炎患兒的急性期病情較未發展為PIBO者重，肺不張發生率更高且持續時間更長[5]。肺炎支原體肺炎和麻疹病毒肺炎是PIBO常見病因，有報道肺炎支原體肺炎占PIBO病因的32％[1]，麻疹病毒肺炎占PIBO病因的22％[2]，重癥麻疹肺炎約18．2％可發展為PIBO[6]，其他病原如流感病毒、副流感病毒、水痘病毒、呼吸道合胞病毒、百日咳桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等感染也可引起PIBO[7，8]。

2流行病學

目前缺乏全面的PIBO流行病學資料。PIBO多發生于＜2歲的嬰幼兒[2，4，9－11]，秋、冬季發病為主[3，10]。雖有研究表明性別不是PIBO發病的危險因素[3]，但報道的PIBO病例中男性患兒占大部分[1，2，4，9，11，12]。文獻報道的PIBO病例主要來自新西蘭和南美洲國家[13，14]，也見于美國、中國臺灣、韓國[1，8]。PIBO發病可能存在基因易感性，新西蘭的玻利尼西亞人、中國臺灣和韓國人中有較多PIBO病例報道[1，8]，因此有人認為亞洲人種對PIBO更易感。嚴重的腺病毒肺炎多與腺病毒7型感染有關[15]。據報道，南美洲地區1985年—1995年及韓國1990年代的腺病毒流行均以7型占主導，上述地區該時期PIBO新發病例也顯著增多[16，17]。

3發病機制

目前認為PIBO的發生是感染導致細支氣管上皮細胞損傷，在上皮細胞修復過程中發生異常的炎癥反應和纖維化[7]。研究發現，PIBO毛細支氣管中浸潤的細胞以CD3＋T細胞最常見，又以CD8＋亞型T細胞為主[11]。上皮損傷和失去調節的修復是PIBO發生的起始步驟，異常修復上皮細胞的分泌特性改變可導致炎癥和纖維化[18]。肉芽組織中血管新生和纖維細胞聚集是氣道纖維化的必要條件，主要由巨噬細胞分泌的CXC趨化因子2介導血管重構及纖維細胞聚集，在PIBO由炎癥損傷向纖維化演變進程中起著橋梁作用[19]。病變區域TGF-β、IGF-1、ET-1等生長因子濃度增加，誘導纖維母細胞和平滑肌細胞增殖失控，產生大量細胞外基質異常沉積于氣道，最終導致氣道重構[19]。新近有研究顯示，PIBO患兒肺組織中氧化壓力明顯增加，氧化與抗氧化能力失衡，過度產生的氧自由基可導致小氣道損傷及炎癥[20]，故肺組織中氧化壓力增加在PIBO疾病發展中可能有重要作用。肺組織中一氧化氮（NO）過度生成在PIBO疾病進程中也可能有作用，NO可增加趨化因子表達而促進CD8＋T細胞和炎癥細胞向損傷部位遷移、聚集，從而導致氣道損傷和炎癥[21]。

4病理改變

PIBO通常為狹窄性細支氣管炎[13]，其病理改變為細支氣管黏膜、黏膜下或管壁外周炎性細胞浸潤和纖維化致管腔狹窄，管腔內無肉芽組織形成，鄰近肺實質很少受累。輕者僅有炎性細胞浸潤、細支氣管上皮細胞壞死，隨病變進展，管壁膠原組織產生，逐漸發生向心性纖維化和瘢痕收縮，造成管腔縮窄與扭曲，嚴重時管腔完全閉塞。細支氣管狹窄、閉塞后氣體吸收使肺萎陷，分泌物滯留繼發感染而導致大氣道的支氣管擴張[7，10]。病變區域長期慢性缺氧可使該區域肺血管容積或數量減少[1]。

5臨床表現

PIBO臨床表現與其他病因引起的BO相似[1，2]，主要表現為急性下呼吸道感染后持續或反復出現咳嗽、喘息、呼吸困難、運動不耐受等，病程數月或數年，支氣管舒張劑不能明顯改善上述癥狀，呼吸增快、肺部濕啰音及哮鳴音是最常見體征，可有吸氣性三凹征[1，8]，嚴重者出現胸廓畸形、杵狀指、肺動脈高壓[1，5]。患兒易發生反復呼吸道感染，感染可加重BO病情，重者可在1～2年內死于呼吸衰竭[10]。

6診斷與鑒別診斷

目前診斷PIBO主要依據臨床表現、高分辨率CT（high-resolutionCT，HRCT）和肺功能檢查。標準如下：急性下呼吸道感染后出現持續或反復喘息、咳嗽、氣促、呼吸困難，癥狀持續6周以上，對支氣管舒張劑無明顯反應；臨床表現與胸部X線片輕重不符，臨床癥狀重，X線片多為過度充氣，也可有單側透明肺的特征性表現；肺HRCT顯示馬賽克灌注征、支氣管壁增厚、支氣管擴張、肺不張等；肺功能顯示阻塞性通氣功能障礙；排除其他引起喘息的疾病如支氣管哮喘、異物吸入、先天性支氣管肺發育畸形、肺結核等[2，22]。肺組織活檢是診斷PIBO的金標準，但肺活檢不一定能取到病變組織，且病理改變多為輕度炎癥或纖維化，易致漏診[13]，臨床診斷為BO的患兒中約1／3肺活檢顯示正常或無法確診[8]。因此肺活檢并不總是具有診斷價值，但對于臨床及HRCT表現不典型或病情迅速進展者，仍應盡早行肺活檢。HRCT是診斷PIBO的重要輔助檢查[1]。目前認為馬賽克灌注征對診斷PIBO的特異性不如以往認為的高，它在多種完全不同的彌漫性肺疾病上都可能是首要異常征象[16]，而呼氣相氣體潴留征則是HRCT診斷PIBO敏感性和特異性最高的征象，其出現率幾乎為100％[2，14]，但不能作為早期診斷依據[23]。PIBO患兒HRCT多表現為雙側肺受累，受累范圍越大臨床預后可能越差[16]。呼氣相氣體潴留征的出現提示小氣道病變，對氣流阻塞有強烈的預示作用，疾病早期HRCT表現的嚴重程度還可預測將來肺功能異常的嚴重程度[24]。PIBO肺功能檢查典型表現為嚴重、不可逆阻塞性通氣功能障礙，肺順應性下降，氣道阻力增加，對支氣管舒張劑無明顯反應[3，9，22]，肺容量多正常[9，22]，隨病情進展肺功能可由阻塞性通氣功能障礙變為限制性或混合性通氣功能障礙[2，10]。約1／3患兒肺功能可正常[5]。在檢測早期小氣道阻塞方面，用力肺活量25％～75％水平的平均呼氣流量（FEF25％～75％）比第1秒呼氣容積（FEV1）更敏感，可＜30％預計值[9，14，25]。多數PIBO患兒吸入短效支氣管舒張劑后氣流阻塞無明顯緩解[2，3，14]，個別有陽性反應[5，14]。PIBO患兒吸入乙酰甲膽堿多有氣道收縮的陽性反應，對單磷酸腺苷（AMP）則極少有陽性反應，而多數哮喘患兒對兩者均有陽性反應[25]。臨床上，PIBO常需與哮喘和閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（bronchiolitisobliteransorganizingpneumonia，BOOP）相鑒別。支氣管哮喘表現為反復發作性喘息、氣促或咳嗽，也可發生于呼吸道感染之后，胸部HRCT上也可有馬賽克灌注征[7]，但支氣管舒張劑和糖皮質激素對其治療有效，患兒常有過敏性疾病史或家族史。BOOP發病誘因和臨床表現與PIBO相似，但BOOP影像學改變多為雙肺多發斑片影，肺功能多為限制性通氣障礙，糖皮質激素治療效果明顯，病理顯示細支氣管腔和肺泡內肉芽組織阻塞是其最重要的鑒別標志[7]。

7治療

目前PIBO治療困難，多數采取持續使用糖皮質激素和支氣管舒張劑，同時聯合其他支持治療，應強調多學科協同治療[16，22]。長期使用糖皮質激素雖不能逆轉已形成的氣道阻塞，但可減輕氣道高反應性和繼發于病毒感染或過敏的支氣管狹窄[22]。臨床未及時使用糖皮質激素的PIBO病例幾乎均遺留肺影像學改變，肺功能逐漸惡化[7]。但糖皮質激素使用途徑、劑量、療程無統一標準。有學者推薦口服潑尼松1～2mg／（kg•d），足量用1～3個月后依病情逐漸減量，總療程1年[2，10]，病重者治療初期可給予甲基潑尼松龍1～2mg／（kg•d）靜脈滴注，3～5d后改為口服潑尼松治療[2]。在全身糖皮質激素治療同期可輔以糖皮質激素吸入治療[1，2，5]。也有學者推薦靜脈甲基潑尼松龍沖擊療法，30mg／（kg•d）（最大不超過1g），連用3d，每月重復1次，共3～6個月[1，8，22]，用于嚴重PIBO患兒，可減少長期全身用藥的不良反應，但缺乏證實其有效性的對照實驗[22]。PIBO患兒喘息加重時使用短效β2－受體激動劑可部分緩解阻塞癥狀。長效β2－受體激動劑不單獨使用，常作為減少吸入性糖皮質激素用量的聯合用藥[2，22]。有研究顯示短效β2－受體激動劑可使約25％BO患兒受益[1，22]，對支氣管舒張劑有反應可能是長期應用激素的指征[1]。PIBO患兒易發生反復呼吸道感染，需根據病原選擇相應抗生素[1，22]。基于抗菌活性之外的抗炎活性和免疫調節作用[26]，有學者推薦長期、間斷服用阿奇霉素治療PIBO[2，8]，但仍缺乏證實其有效性的全面臨床研究。多數PIBO患兒需要氧療，尤其在病程第1年[4，16，22]。出現支氣管擴張、肺不張者可予肺部理療。充分營養支持，預防呼吸道感染，避免被動吸煙對PIBO患兒亦很重要[8]。有研究發現，20％PIBO患兒有不同程度的營養不良[12]，營養可能成為影響PIBO預后的重要因素。對局部支氣管擴張、慢性肺葉不張保守治療不理想者可考慮外科手術治療[16，17]。持續嚴重的氣流阻塞、肺功能逐漸惡化者可行肺移植[1，22]。

8預后

PIBO病情有輕有重[1，2，5，10]，目前無明確影響及改善預后的因素。一項對18例腺病毒肺炎后BO患兒隨訪5年的研究發現，所有患兒呼吸道癥狀及體征均明顯好轉[5]。另一項對31例PIBO患兒平均隨訪3．5年的前瞻性研究則顯示，PIBO病死率9．7％，67．7％遺留癥狀和體征，臨床緩解率僅22．6％，而且起病年齡越大或存在特應性體質（血清中IgE升高）者預后可能更差[10]。多數研究認為PIBO患兒肺功能恢復不佳[5，10，14]。Cazzato等[14]對11例PIBO患兒進行10年前瞻性研究后發現，其FEV1及FEF25％～75％均以每年1％的速度下降。

9結語

PIBO是嚴重下呼吸道感染的后遺癥，目前對其臨床診斷的能力有所提高，但仍缺乏有效的治療，遠期預后不清楚，因此預防呼吸道感染及感染后積極治療極其重要。對存在高危因素的患兒，應加強隨訪和監測，早期診斷和治療可能是改善PIBO患兒預后和生活質量的關鍵。對PIBO的病因、流行病學、發病機制、治療及預后等方面有待作更大樣本、前瞻性、多中心的進一步研究。