白血病抗感染診斷研討范文
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作者：賴永洪吳梓梁單位：廣州醫學院第一附屬醫院兒科
監測骨髓變化是正確用藥的根據，如果外周血白細胞數很低，但骨髓細胞數增生良好，可繼續進行化療，同樣可以大劑量用藥;反之，如有骨髓明顯抑制，盡管外周血白細胞數不太低，用藥也應慎重。除血常規及骨髓象的監測可作為用藥的判斷指征外，患兒的全身狀況也是指導用藥很重要的指標，如患兒體質的強弱、有無全身并發癥都是用藥前必須注意到的。患兒過去用藥后的反應(包括骨髓抑制的程度及骨髓恢復所需要的時間)是本次用藥的主要參考。過去反應不佳者，此次用藥可強些;過去用藥骨髓抑制明顯者，本次則要減量應用。當然在骨髓抑制時，要及時應用促粒細胞生長因子。
由于正常血細胞的造血較白血病細胞增殖要快，可利用這個時間差，不斷殺滅白血病細胞。一般的骨髓抑制，其血細胞的恢復需1～3周，如過強的化療造成嚴重的骨髓抑制，其外周血細胞的恢復則需要更長時間，可能需要3～4周，甚至更長時間，各種化療藥所致的骨髓抑制時間及恢復時間不一，見表1。當然如果及時使用了促粒細胞生長因子，則可以縮短這種恢復的時間。
感染的來源
感染的來源主要包括污染的空氣、醫護人員及家屬未清洗的手、不潔飲食、殘存患者體內腔道的細菌以及醫療用具消毒不嚴、補充液體及血液制品污染等。白血病患兒在化療前已存在明顯的腸道菌群失調，腸桿菌、腸球菌、酵母菌和雙歧桿菌數量明顯減少，厭氧菌中消化球菌、梭菌明顯增高。與白血病患兒全身及局部抵抗力下降、造成腸道菌群正常生態平衡失調有關。化療前腸道菌群失調越重，化療后感染越明顯。有報道，化療前腸道菌群嚴重失調者，化療后均死于膿毒癥;中度失調者均出現中高度發熱，持續時間較長，且伴多部位感染;輕度失調者75%出現發熱及感染，但程度不及中、重度失調者。
正常腸道菌群在維持腸道結構和功能、膽汁代謝中起重要作用，對致病菌有拮抗作用。白血病患兒全身及局部抵抗力低下，使腸道內環境發生改變，正常菌群失衡，維持腸道結構和功能的作用被破壞，使腸道對有毒物質的屏障及免疫功能降低。化療后，化療藥物削弱了患兒的免疫力，加之抗生素的應用干擾了腸道正常菌群，使化療前已受到損害的腸道屏障更加破壞，而且化療前失調越嚴重，化療后的破壞作用越明顯。因此，不僅致病菌易于侵入，而且一些條件和非條件致病菌也可由于生態條件的變化而產生致病作用。化療前應盡量避免致腸道菌群失調的各種誘因，適量使用生物活性制劑，保持腸道生態平衡，以減少或減輕化療后各種感染的發生。
感染的常見部位
感染部位以呼吸道、口腔、消化道、會陰及肛門最常見，膿毒癥也時有發生。白血病患兒的呼吸道、消化道等部位的黏膜受損，使病原菌容易在呼吸道、消化道造成感染或穿越屏障引發膿毒癥。
感染的常見微生物
白血病患兒由于上述諸多使免疫功能降低的因素存在，在治療過程中易發生感染，特別是醫院內感染。白血病患兒細菌感染的發生率為56%～90%，多發生在急性白血病的進展期或誘導緩解期及化療引起的骨髓抑制階段，與中性粒細胞減少的程度和持續時間密切相關。對于發熱的患兒，每天必須進行細致全面的體格檢查及必要的輔助檢查，一旦發現或疑有感染，必須及時取材進行培養，如取分泌物、咽拭子、大便、痰和血甚至骨髓進行各種病原菌培養。咽部及痰多為革蘭陰性或革蘭陽性菌，肛門、口腔及腸道多為厭氧菌感染，皮膚癤腫膿性分泌物多為革蘭陽性菌感染。中性粒細胞減少的患兒，其最常見的細菌病原體為葡萄球菌、凝固酶陽性金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性表面葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、糞腸球菌、棒狀桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、銅綠假單胞菌等。
對長期應用抗生素和反復化療者易并真菌感染，特別是當外周血中性粒細胞低于1×109L－1，持續超過7d時容易發生深部真菌感染。最常見的深部真菌感染為念珠菌病和曲霉菌病。念珠菌中以白色念珠菌和熱帶念珠菌病最為常見。深部真菌感染最常見的感染部位為肺，其次為胃腸道、肝、脾、中樞神經系統。細菌感染為真菌繁殖提供了條件。發熱超過1周，抗細菌治療無效時，應考慮真菌及病毒感染。真菌感染的診斷較困難，真菌培養是確診的主要手段之一，但其陽性率低(25%～60%)。
血清學檢查有多種試劑盒，但在臨床上應用不多，當患兒處于免疫抑制狀態時，其特異性抗體產生緩慢，使得抗體的血清學檢測變得不敏感。CT掃描對肝、脾、肺和腦真菌感染的診斷有一定幫助，常有特征性圖像，且依據CT掃描圖像特征常可區分念珠菌感染和曲霉菌病。近年來病毒感染的發生率有增高趨勢，巨細胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒是主要的感染病原。因治療輸血引起的肝炎病毒感染也為數不少。對反復化療和長期應用激素的患兒，結核的發病率高于健康人群數倍，也易感染卡氏肺囊蟲。
感染的防治
白血病患兒感染防治的基本原則是保護和提高患兒的免疫力，減少環境中的病原菌，抑制或殺滅已在患者體內滋生的病原菌。
1潔凈環境
(1)凈化空氣:白血病患者感染的病原菌來源絕大部分是外源性的，其中最主要的是患兒生活環境的空氣，約半數的感染屬于院內感染。故創造潔凈環境非常重要，尤其是對粒細胞缺乏者。常采用的方法是隔離病房、簡易空氣層流床、層流室、房間定期紫外線消毒、墻壁定期噴灑消毒液，這樣可以使空氣中的微生物有不同程度的減少。(2)防止醫源性感染及交叉感染:診療器械使用前應嚴格消毒處理，嚴禁食入不潔凈食物，有關患兒的用具堅持每天用消毒液擦洗。盡量減少陪伴和醫務人員不必要的接觸，接觸患者時應戴口罩、帽子和認真洗手。
2患兒的處理
皮膚、口、鼻、眼及肛門常是病菌的侵入門戶。保持皮膚清潔是防止皮膚感染的先決條件，尤其是對高熱、多汗者更為重要。常規使用5mL•L－1氯霉素眼藥水和1mL•L－1利福平眼藥水滴眼，每日3次。經常漱口，保持口腔清潔，防止口腔潰瘍，避免食帶骨的或堅硬的食物，以免損傷口腔，要注意空氣濕化，用魚肝油或凡士林涂抹鼻前庭，防止鼻黏膜干燥引起的出血及繼發感染。保持大便通暢，便后清潔肛門，用15000高錳酸鉀溶液或12000醋酸氯己定液坐浴。
3抗生素的應用
3．1預防性應用抗菌藥物嚴重粒細胞減少是嚴重細菌感染的先兆，因此，凡粒細胞缺乏而尚未有發熱或感染者，應預防性應用抗菌藥物(亦有報道認為預防性應用抗生素的作用可疑)。很多研究表明，在粒細胞減少早期不發熱時給予抗生素可以減少發熱和感染的次數，但必須注意到，應用抗生素得到的任何效果，都同時伴有毒性，產生耐藥菌和真菌增殖等不良作用。口服復方磺胺甲唑可明顯減少革蘭陽性球菌感染，也可有效預防卡氏肺囊蟲性肺炎和組織胞質菌病。但其缺點是具有磺胺的不良反應和骨髓恢復延遲等。
3．2抗生素初始治療的方案抗生素治療的原則是采用降階梯治療的方案，早期、強效、足量和靜脈用藥。在粒細胞減少狀態下(中性粒細胞＜0．5×109L－1或0．5×109L－1～1．0×109L－1且預計可能繼續減少)，體溫達37．5℃(或38℃)以上或有明確感染病灶時應立即給予廣譜抗生素治療，靜脈給藥，給予最大治療劑量。抗生素的初始治療方案根據臨床經驗可考慮如下。
(1)單藥治療:在感染初期積極尋找感染源，早期應用三代、四代頭孢或碳青霉烯類廣譜抗生素，而非逐漸升級，可以更好地控制感染和縮短治療時間。可以作為標準治療。在未獲得確切病原體之前抗生素的任何經驗選擇，應兼顧到抗銅綠假單胞菌的藥物。臨床常首選頭孢他啶(復達欣)或亞胺培南/西司他丁，一般不宜單獨使用氨基糖苷類抗生素。(2)不含萬古霉素的2藥聯合:好處是可能獲得對某些細菌的協同抗菌作用，減少耐藥菌出現的機會。最常用的2藥聯合為一種氨基糖苷類+β內酰胺類或2種β內酰胺類。氨基糖苷類抗生素和β內酰胺類抗生素聯合不僅療效高，且較少產生耐藥菌株，不足之處是對腸球菌以外的革蘭陽性球菌作用較弱。2種β內酰胺類抗生素聯合，優點為毒性小、較安全，主要適用于有潛在腎功能不全者或不能耐受氨基糖苷類抗生素者。缺點為廣泛應用時可導致各種耐藥菌醫院內感染的發生，對葡萄球菌感染的效果不好。(3)萬古霉素加1種或2種其他藥物:以萬古霉素+頭孢他啶為首選。在下列情況下一般推薦用萬古霉素:強烈化療引起黏膜損傷、臨床有嚴重的導管相關感染、血培養發現革蘭陽性菌、已知耐青霉素或頭孢菌素的肺炎球菌或耐新青霉素Ⅰ金黃色葡萄球菌感染、發熱前用喹諾酮類預防、有低血壓或其他心血管系統損害證據、已應用了足夠強及足量的抗革蘭陰性菌藥物無效。如果該方案應用3～4d無萬古霉素敏感菌感染的證據，應及時停用萬古霉素。
初始治療一般至少觀察72h以確定該方案的效果。根據患兒是否退熱、病情是否好轉而決定下一步處理。一些患兒的病情可能在3d內迅速惡化，需要及時判斷以調整治療方案。
3．3抗生素治療的療程決定療程的最重要因素是中性粒細胞數目。若第7天粒細胞＞0．5×109L－1，患兒退熱，就可以停用抗生素。但必須嚴密觀察患兒的病情發展，皮膚黏膜必須完整，沒有介入診療措施或破壞性的化療。若患兒退熱時粒細胞數仍低，在退熱5～7d如患兒一般情況穩定，無感染表現，可以停藥。停藥后密切觀察，若重新發熱或有其他感染表現，必須立即重新開始靜脈抗菌治療。
4抗真菌藥的應用
經各種廣譜抗生素治療7d以上仍無效時，約有1/3是由于真菌感染所致，多數是念珠菌和曲霉菌。臨床醫師對何時使用和用哪種抗真菌藥存在爭議。國外多數認為在足量的廣譜抗生素治療96h以上仍然發熱，且中性粒細胞明顯減少，應該加用兩性霉素B(AMB)或脂質體兩性霉素B(L-AMB)，亦可先用氟康唑。近年來病原檢測發現，以曲霉菌感染最為多見，故首選AMB。若患兒無明顯真菌感染病變、粒細胞可望在幾天內回升、病情穩定的情況下，可以暫不用抗真菌藥治療，僅密切觀察病情變化。
4．1AMB或L-AMBAMB或L-AMB是治療深部真菌感染的高效藥物，但其明顯的不良反應常限制了其應用。為減少AMB毒性，近年來采用了一些措施，包括:(1)延長AMB滴注時間，緩慢輸注(不少于6h)，可減少毒性;(2)AMB輸注時補充鈉鹽可降低其腎毒性;(3)AMB輸注前使用鈣離子通道阻滯劑可顯著防止腎毒性;(4)L-AMB應用于臨床，大大減少了AMB的毒性，特別適用于有腎功能損害而不能用常規AMB的患兒。L-AMB靜脈滴注的要求:起始劑量為0．10mg•kg－1•d－1，單通道、去濾膜、避光，靜脈滴注時間不少于6h，若患兒可耐受，則增加0．10～0．15mg•kg－1•d－1，最大劑量為1．00mg•kg－1•d－1，若有效可停止增加劑量。
4．2伊曲康唑(ICZ)ICZ是一種新型三唑類廣譜抗真菌藥，不僅有良好的抗淺表真菌感染作用，而且對多數深部真菌感染也有較好的療效，對曲霉菌有特效。ICZ的不良反應輕微，可長期服用，對造血系統無影響。但在兒童應用的經驗有限。
4．3氟康唑氟康唑是新合成的唑類化合物。在一項多單位的研究中，125例癌癥或獲得性免疫缺陷病并真菌感染患者，每天口服氟康唑50～200mg，念珠菌、隱球菌、曲霉菌的臨床治愈率分別為88%、69%、52%。因深部真菌感染有致命的危險，當有易患真菌感染的危險因素存在時，可口服抗真菌藥預防，常用氟康唑口服，成人400mg•d－1。
5抗病毒藥的應用
如上述各種藥物治療無效，而患兒臨床上表現為感染，特別是有間質性肺炎、出現皮疹，血常規出現不是由白血病本身所致的白細胞減少及C反應蛋白不高時，應考慮到病毒感染的可能。應認真進行有關病毒微生物的實驗檢查，以求病原學支持。
5．1利巴韋林(RBV)RBV對多數DNA及RNA病毒均有抑制作用。臨床證實，RBV對流感病毒(IV)、副流感病毒(PIV)、腺病毒(AdV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、皰疹病毒(HSV)、麻疹病毒(MV)、水痘病毒(VZV)、腮腺炎病毒(PV)等均有療效。用法為10～15mg•kg－1•d－1，分2次注射。
5．2阿昔洛韋(ACV)ACV作用于病毒基因復制的環節，是一種主要抑制HSV的廣譜抗病毒藥物，因其作用強、毒性低、用途廣泛，是目前治療HSV感染的首選藥物。用法為20～30mg•kg－1•d－1，每8h1次，靜脈滴注，每次靜脈滴注持續1h以上，連續應用1～2周。不良反應主要有紅斑、皮疹、蕁麻疹和發熱等過敏癥狀;貧血、中性粒細胞減少癥時應慎用。
5．3丙氧鳥苷(GCV)GCV是一種新的無環鳥嘌呤衍生物，水溶性好，高效低量，選擇性強，通過破壞病毒的DNA多聚酶活性，抑制病毒復制。本藥抗病毒作用約為阿昔洛韋的25～100倍，且不易產生耐藥，適用于巨細胞病毒感染的治療。用法:感染期治療10mg•kg－1•d－1，用注射用水稀釋，靜脈滴注，每次1h以上，質量濃度＜10g•L－1，共用14d。該藥的不良反應主要為骨髓抑制，可引起中性粒細胞和血小板減少。
嚴重感染時并發疾病的治療
嚴重感染時有可能發生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，其臨床表現為在化療后特別是在嚴重感染時，發生三凹征、呼吸窘迫、口唇發紺，動脈血氧分壓［pa(O2)］＜6．65kPa，平均氧合指數［pa(O2)/FiO2］≤26．60kPa，胸片兩肺可見廣泛間質或肺泡性浸潤，排除心源性肺水腫。Abraham等報道兒童惡性血液腫瘤發生ARDS生存率為35．5%。有的病例在嚴重感染3～5d即發生ARDS，以呼吸窘迫和難以糾正的低氧血癥為主要特點，起病急、病情兇險、病死率高，肺部病變多累及全肺或＞1/2肺。化療后并發感染是ARDS發病的高危因素，在化療過程中出現發熱、咳嗽、突然呼吸增快，應列為高危病例，并進行密切觀察和進行血氣分析。ARDS患兒必須選用適當的通氣方式，加強呼吸道護理、保持呼吸道通暢，維持足夠通氣，防止組織缺氧。
人工呼吸機的合理應用是治療呼吸衰竭的最重要措施。肺部感染幾乎累及所有伴有感染的腫瘤患兒，故正確掌握氣管插管指征和及時把握插管良機是關鍵，對早期呼吸衰竭病例加強臨床和血氣監測，在無嚴重出血情況下，盡早氣管插管，糾正缺氧，減輕和緩解重要臟器功能損害。嚴重感染者應加強抗感染，選用覆蓋面較廣的抗生素如碳青霉烯類，治療過程中還應注意防止真菌及病毒感染，加強支持治療，用IVIG及粒細胞集落刺激因子(G-CSF)盡快升高白細胞。
發病時白細胞明顯增高者應迅速降低白細胞，可考慮采用血細胞分離機，進行迅速有效的去除外周血白血病細胞或使用羥基脲，并給予足夠水化，此外還應避免過多輸注庫血，以免血黏度增高發生ARDS。文獻報道感染誘發的ARDS患者病程長、病情重，非感染誘發ARDS者發病時間短，致病因素易去除，對常規吸氧難以糾正的低氧血癥應及早建立人工通氣。根據報道ARDS的治療還可采用高頻通氣、體外膜肺、皮質類固醇、肺泡表面活性物質、吸入一氧化氮、前列腺素E1等，可能會提高搶救成功率，降低病死率。
中性粒細胞嚴重缺乏可引起粒細胞減少性腸炎，表現為劇烈腹痛、嘔吐、血便、黏液便及臍周或右腹股溝區疼痛。對此并發癥的處理可采用以下措施:禁食、部分胃腸減壓，糾正水電解質紊亂。病原菌明確者應選用敏感抗生素。在未明確病原菌前，一般予廣譜抗生素，如第三、四代頭孢/碳青霉烯類/阿米卡星/硫酸異帕米星+甲硝唑，部分病例聯合應用去甲萬古霉素或替考拉寧，如用藥后體溫1周不退者應考慮并真菌感染的可能，加用抗真菌藥如氟康唑或AMB等;支持及其他治療包括G-CSF、IVIG、人血清蛋白、全腸道外靜脈營養(TPN)、巴曲酶、西咪替丁、奧美拉唑、生長抑素等。以上措施直至中性粒細胞數上升至≥1．5×109L－1時，口腔黏膜潰瘍好轉，體溫下降，癥狀和體征好轉為止。不論疑似、確診壞死性腸炎的病例均應予腸道休息(禁食、胃腸減壓)，根據文獻報道，腸功能的恢復在中性粒細胞恢復后9d，故禁食時間宜長;早期廣譜抗生素和抗厭氧菌治療對預后很重要，病原菌培養陽性者，可協助選擇抗生素，1周內體溫不退者加用抗真菌藥;支持可采用TPN、G-CSF及IVIG等。
文獻報道生長抑素可減少消化液分泌，減輕消化液對創面的腐蝕作用，控制化療后的嚴重腹瀉和消化道出血。經內科保守治療后大部分恢復，當患者出現或即將出現腸穿孔時應采取手術措施，但手術后病情復雜，必須權衡利弊。中性粒細胞減少患兒的感染很難判斷，發熱常是感染的唯一征象。因粒細胞明顯減少，炎癥反應不明顯，所以感染的癥狀隱匿，需要在詢問病史和體檢時特別注意。
