移植物抗宿主病與巨細(xì)胞病毒感染關(guān)系范文

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摘要

異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)治療白血病可以提高患者總體生存率與無病生存率，減少白血病復(fù)發(fā)。然而，盡管allo-HSCT被越來越廣泛地應(yīng)用在白血病治療方面，移植物抗宿主病(GVHD)和巨細(xì)胞病毒(CMV)感染仍然是allo-HSCT后的常見并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。過去的研究發(fā)現(xiàn)，allo-HSCT后GVHD與CMV感染之間可能存在著相互促進(jìn)的密切聯(lián)系，但尚未有明確定論，故關(guān)于兩者關(guān)系的研究一直是造血干細(xì)胞移植臨床研究的一個(gè)熱點(diǎn)。近年來，隨著相關(guān)領(lǐng)域研究的不斷開展與深入，關(guān)于GVHD與CMV感染的關(guān)系及其機(jī)制取得了較大的進(jìn)展。本文主要就患者行異基因造血干細(xì)胞移植后CMV感染和GVHD及兩者之間的關(guān)系及機(jī)制等作一綜述。

關(guān)鍵詞

移植物抗宿主病;巨細(xì)胞病毒;異基因造血干細(xì)胞移植

異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是目前治療多種惡性血液病的有效手段［1］。然而盡管近年來在免疫抑制和抗病毒治療上取得了較大的進(jìn)展，移植物抗宿主病(GVHD)和巨細(xì)胞病毒(CMV)感染仍然是Allo-HSCT后主要的并發(fā)癥［2，3］。臨床上觀察發(fā)現(xiàn)GVHD與CMV感染之間有密切聯(lián)系，關(guān)于GVHD與CMV感染之間的關(guān)系一直是造血干細(xì)胞移植臨床研究的一個(gè)熱點(diǎn)。近年來Cantoni等［4］的研究指出GVHD與CMV復(fù)制存在雙向誘導(dǎo)關(guān)系，但是其具體機(jī)制仍不十分清楚。故本文對(duì)患者行Allo-HSCT后CMV感染和GVHD及兩者之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，旨在提高Allo-HSCT后的無病生存率。

一、Allo-HSCT后CMV感染與GVHD概述

Allo-HSCT后CMV感染CMV感染是allo-HSCT術(shù)后最常見的病毒感染之一，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一［3］。Ruiz-Camps等［5］報(bào)道在移植后的第1年里超過一半的患者會(huì)有CMV原發(fā)感染或再激活。Allo-HSCT術(shù)后CMV感染的危險(xiǎn)因素包括移植前供體和受體CMV血清陽性，移植后受體發(fā)生GVHD與受體細(xì)胞存在HLA-B14，HLA-DRB1*01和HLA-DRB1*13抗原［6］。CMV感染對(duì)機(jī)體的直接影響是侵入器官系統(tǒng)，導(dǎo)致重癥肺炎或腦膜炎等，間接影響是破壞宿主免疫系統(tǒng)，抑制造血細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致移植物不能存活［7］。Allo-HSCT后GVHD根據(jù)不同的臨床征象，GVHD可分為急性GVHD(aGVHD)和慢性GVHD(cGVHD)。aGVHD是導(dǎo)致移植失敗的主要原因之一，也是影響移植后患者生存率及生活質(zhì)量的主要因素，其相關(guān)死亡率占移植后死亡的50%以上［2］。邱大發(fā)等［8］的臨床研究顯示，allo-HSCT后aGVHD的發(fā)病率為53．8%，其中II－IV度aGVHD發(fā)病率為19．2%。cGVHD的發(fā)生可以由aGVHD逐漸轉(zhuǎn)變而來，或是在aGVHD癥狀完全消失后發(fā)生，也可以無早期的aGVHD病史。

二、Allo-HSCT后CMV感染與GVHD的關(guān)系

CMV感染促進(jìn)GVHD發(fā)生發(fā)展及其作用機(jī)制早期研究即有報(bào)道CMV活動(dòng)性感染能夠誘導(dǎo)aGVHD發(fā)生，而中、重度aGVHD多伴隨CMV感染［9］，Takemoto等［10］指出CMV感染對(duì)II－IV度aGVHD的發(fā)生、發(fā)展有很大的促進(jìn)作用。同時(shí)已有不少研究指出CMV感染也是cGVHD的危險(xiǎn)因素。許多榮等［11］通過對(duì)92例Allo-HSCT術(shù)后患者的觀察發(fā)現(xiàn)，CMV活動(dòng)性感染的患者發(fā)生cGVHD的風(fēng)險(xiǎn)是靜止性感染的6．75倍，而且CMV活動(dòng)性感染期廣泛性cGVHD發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為靜止性感染期廣泛性cGVHD的5．5倍，證實(shí)了CMV活動(dòng)性感染不僅可增大cGVHD的發(fā)生率，還可加重其嚴(yán)重程度。總體來說，allo-HSCT術(shù)后CMV感染對(duì)GVHD的發(fā)生發(fā)展有重要影響。

研究表明，CMV感染促進(jìn)GVHD發(fā)生的可能機(jī)制激活了宿主免疫系統(tǒng)與細(xì)胞因子的釋放。TNFα和IL-2均是機(jī)體重要的免疫調(diào)節(jié)因子，同時(shí)也可造成機(jī)體組織和細(xì)胞的損傷。已經(jīng)有證據(jù)支持TNF-α/TNFR1和IL-2/IL-2Rα在aGVHD發(fā)病機(jī)制中的重要作用［12］。同時(shí)Walton等［13］的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CMV感染的患者體內(nèi)的TNFα和IL-2水平也出現(xiàn)了升高，提示CMV活動(dòng)性感染可能通過外周血中TNFα和IL-2的水平增高來增加cGVHD的發(fā)生和嚴(yán)重程度。IL-7在allo-HSCT術(shù)后對(duì)T細(xì)胞功能重建與免疫功能恢復(fù)起重要作用已被證實(shí)［14，15］，可溶性IL-7受體(sIL-7R)則可以與游離IL-7結(jié)合并阻遏T細(xì)胞內(nèi)的IL-7信號(hào)通路［16］。大量研究表明，血清IL-7升高在aGVHD尤其是II－IV級(jí)aGVHD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［14，17］，而Poiret等［18］的研究顯示allo-HSCT伴隨CMV感染的患者血清中IL-7水平升高且sIL-7R水平降低，提示allo-HSCT后CMV感染可能通過升高IL-7水平與降低sIL-7R水平來誘導(dǎo)與加重aGVHD。另外還有研究證實(shí)CMV感染可促進(jìn)IL-8的產(chǎn)生［19］，IL-8是一種可直接作用于GVHD靶器官的強(qiáng)效趨化因子，其同樣被證實(shí)在GVHD患者血清中高表達(dá)［20］，說明IL-8的升高可能是CMV誘導(dǎo)GVHD的因素之一。Smith等［21］研究發(fā)現(xiàn)CMV感染巨噬細(xì)胞后可促進(jìn)IL-6的表達(dá)。而一方面有研究指出aGVHD患者血清中IL-6水平顯著升高［22］，另一方面有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明IL-6阻斷劑可以預(yù)防CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚GVHD［23］。以上研究提示IL-6水平升高可能是CMV促進(jìn)GVHD發(fā)生發(fā)展的又一可能機(jī)制。總的來說，CMV可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體多種細(xì)胞因子與受體的表達(dá)，從而對(duì)GVHD的發(fā)生發(fā)展起重要作用。

GVHD增加CMV感染風(fēng)險(xiǎn)及其作用機(jī)制何君等［24］應(yīng)用多因素分析發(fā)現(xiàn)GVHD是引起allo-HSCT術(shù)后CMV感染最主要的高危因素，同時(shí)大量研究也指出GVHD是CMV感染的重要危險(xiǎn)因素［6，25］。李艷等［26］研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)與無GVHD患者來說，CMV感染在aGVHD患者中更頻繁出現(xiàn)。翟文靜等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，0－I度aGVHD的患者CMV感染的發(fā)生率為15．12%，而II－IV度aGVHD的患者為40．45%，兩者有顯著性差異(P＜0．05)，提示aGVHD可增加CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)，且隨著aGVHD程度的加重CMV感染率有所增加。El-Cheikh等［28］的臨床研究表明II－IV度aGVHD是CMV感染發(fā)生的高危因素，與Liu等［29］的報(bào)道一致。同樣的，何君等［24］的研究結(jié)果顯示allo-HSCT術(shù)后發(fā)生局部cGVHD的患者CMV感染率為60．0%，發(fā)生廣泛型cGVHD的患者CMV感染率為92．3%，與無cGVHD相比，CMV感染率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示cGVHD也是CMV感染的一個(gè)危險(xiǎn)因素。總之，上述報(bào)道均表明GVHD可增加CMV感染風(fēng)險(xiǎn)，且增加與GVHD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。GVHD抑制CMV特異性免疫GVHD可導(dǎo)致移植后免疫抑制已被證實(shí)，有學(xué)者指出GVHD可導(dǎo)致TCR多樣性減少與胸腺依賴性初始T細(xì)胞的輸出，抑制CMV特異性免疫［30］。Markey等［31］還指出GVHD存在時(shí)CD8－cDC亞群發(fā)育與功能失常引起的抗原提呈能力缺陷也是GVHD導(dǎo)致免疫抑制的原因之一。而CMV感染在機(jī)體免疫功能正常時(shí)以整合狀態(tài)潛伏存在，復(fù)制水平較低，在臨床上通常表現(xiàn)為靜止性感染。而在機(jī)體免疫功能受到抑制時(shí)，CMV可被再次激活，從而持續(xù)高水平地復(fù)制、進(jìn)入活動(dòng)期。由此可見移植后GVHD導(dǎo)致的機(jī)體免疫抑制對(duì)CMV在體內(nèi)的激活起著重要作用。

GVHD的治療措施為抑制機(jī)體免疫功能Allo-HSCT患者由于接受大劑量預(yù)處理化療藥物及長期使用免疫抑制劑預(yù)防GVHD，也可導(dǎo)致免疫功能長期處于抑制狀態(tài)，增加了CMV病毒感染風(fēng)險(xiǎn)［32］。一旦出現(xiàn)了GVHD，則可能需要增加免疫抑制劑用量，延長使用時(shí)間，使CMV活動(dòng)性感染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步提高。抗胸腺球蛋白(ATG)作為一種預(yù)防與減少器官排斥和GVHD的有效免疫抑制藥物［33］，其去除T細(xì)胞的能力起了巨大作用。在造血干細(xì)胞回輸之前使用ATG，通過識(shí)別與結(jié)合T細(xì)胞表面抗原，不僅可以去除患者體內(nèi)自身的T細(xì)胞，也可以去除隨移植物輸入的來自供者的T細(xì)胞，因此ATG在造血干細(xì)胞移植中常被用來誘導(dǎo)免疫耐受，降低GVHD的發(fā)生率［34］，但另一方面，ATG的應(yīng)用導(dǎo)致免疫重建延遲，大大增加了患者病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)［29］。此外，糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質(zhì)醇，它可通過受體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞殺傷和炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄阻遏等機(jī)制，抑制免疫應(yīng)答，是預(yù)防和治療GVHD的主要免疫抑制劑。而Hakki等［35］的研究表明使用皮質(zhì)醇治療GVHD也被證明是CMV感染的危險(xiǎn)因素，可能原因是影響CMV特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答恢復(fù)延遲。同時(shí)Liu等［36］的研究指出GVHD可降低TCR多樣性和胸腺依賴性初始T細(xì)胞的輸出，對(duì)CMV特異性免疫產(chǎn)生不利的影響。由此看來，臨床上通過抑制機(jī)體免疫功能來預(yù)防及治療GVHD的措施是增大機(jī)體感染CMV風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。

三、GVHD合并CMV感染

Yanada等［37］研究發(fā)現(xiàn)CMV感染合并GVHD會(huì)導(dǎo)致更長的治療時(shí)間。He等［38］也報(bào)道了腸道GVHD的患者合并巨細(xì)胞病毒性腸炎導(dǎo)致病情更加復(fù)雜。而Jang等［39］研究發(fā)現(xiàn)cGVHD后早期CMV復(fù)制有顯著的抗白血病效應(yīng)，提示早期CMV復(fù)制存在有利的效應(yīng)［40，41］。故關(guān)于移植后GVHD合并CMV感染對(duì)患者預(yù)后的影響還需更多臨床研究的探尋。

四、展望

盡管目前移植技術(shù)及支持治療在不斷發(fā)展，GVHD和CMV感染仍是造成移植后死亡的主要原因。目前絕大多數(shù)研究認(rèn)為CMV與GVHD可雙向作用，互為因果。且由于CMV感染與GVHD二者在治療措施上是相互矛盾的，給治療造成較大的困難，因此有效預(yù)防GVHD的發(fā)生對(duì)減少CMV感染率至關(guān)重要。同時(shí)CMV感染亦可作為一個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)提示GVHD的發(fā)生，在治療上必須兼顧二者。但目前關(guān)于allo-HSCT后CMV感染與GVHD的關(guān)系的深入研究并不多，因此關(guān)于二者互為因果的機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。這些研究將為臨床上減少移植后CMV和GVHD的發(fā)生提供新的思路。

作者：謝瑋鑫 黃文發(fā) 涂三芳 李玉華 單位：南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科