霧化吸入劑的研究現狀范文
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《中華中醫藥雜志》2014年第七期
1.超聲霧化器的原理與臨床應用超聲霧化器通過高頻交變電場中的壓電換能器進行工作，將電信號轉換成周期性的機械振動，并通過偶合液傳遞到藥物溶液，引起藥液分子振動，最終導致液體界面破裂并產生氣溶膠霧滴。它的基本工作原理為BoguslavskiiYY和EknadiosyantsOK提出的界面波理論[9]以及由SollnerK提出的氣穴理論[10]。與噴射霧化器不同，超聲霧化器的霧化過程不受患者呼吸行為的影響，還可根據患者的病情調整霧化速率和霧滴大小等。并且，所產生的霧滴直徑分布較均勻。PedersenKM等[11]采用Malvern2600c測得SiemensSUN345超聲霧化器產生的妥布霉素霧滴空氣動力學直徑（MMAD）為4μm，略高于振動篩霧化器Aeroneb®（4μm）。2004年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準伊洛前列素霧化吸入溶液（Ventais®）上市，由美國CoTherix公司生產。GesslerT等[12]研究提示，噴射霧化器（IIo-NebTM）與超聲霧化器（Multisonic-CompactTM）療效相當，但后者霧化時間更短（12-15min），肺部沉積量更高[分別為（39±3）%，（86±5）%]，因而所需劑量更小。
2.振蕩篩霧化器的原理與臨床應用振動篩霧化器的操作原理與超聲霧化器完全不同。在振動篩霧化器中，具有一布滿（數千個）直徑約3μm微孔的不銹鋼篩網，微孔呈圓錐形，大小可根據具體要求進行調整。當對此帶有錐形微孔篩網的液體進行超聲振動時，液體被擠出，產生大量的霧滴。根據振動模式可將霧化器分為主動和被動兩種。主動振動篩霧化器如Aeroneb®Pro（AerogenInc）和eFlow®（PariRespiratoryEquipment），被動振動篩霧化器如MicroAir®，NE-U22（OmronHealthcare）等。振動篩霧化器的優點為殘留量低、霧化時間更短、有效沉積率更高，同時能霧化極小體積的劑量（低至0.5mL）和較好地保持藥物的活性等。如ElhissiAM等[13]分別采用Aeroneb®Pro和LC®Plus霧化硫酸沙丁胺醇脂質體，結果顯示Aeroneb®Pro的霧化速率更高（分別為525mg/min，167mg/min），藥物穩定性和患者耐受性更好，但LC®Plus產生的霧滴直徑更小[分別為（4.87±0.27）μm，（3.20±0.09）μm]。振動篩霧化器更適于霧化生物大分子等穩定性較差的藥物，如質粒DNA[14]和α1-抗胰蛋白酶等[15]。Cayston®（GileadPharmaceuticals）為FDA于2010年2月批準上市的氨曲南賴氨酸吸入溶液制劑，用于治療由銅綠假單胞菌感染引起的囊性纖維化。該產品采用基于eFlow®技術的Altera®霧化系統，單次給藥劑量為75mg，給藥時間為2-3min，纖維化癥狀顯著改善，患者肺功能提高[16]。
3.智能型霧化器原理與臨床應用噴射霧化器霧化過程受患者呼吸模式的影響較大，超聲和振動篩霧化器所受影響雖小，但患者呼吸行為仍會導致一定的個體間及個體內差異。因此，理想的霧化器能根據患者呼吸狀況適時調整霧化過程，實現藥物的高效霧化和疾病的個體化治療。如果在振動篩霧化器加上一個呼吸檢測設備，則可達到此要求，這種裝置也被稱為自調式氣溶膠給藥系統（adaptiveaerosoldelivery，AAD®）。如2002年上市的ProdoseTMAAD®（ProfileTherapeutics），以及結合了Omron振動篩技術的I-nebTMAAD®（PhilipsRespironics）也已于2004年上市。I-nebTM能根據患者的呼吸模式控制劑量，即通過監測患者前3次呼吸的氣流峰值，確定霧化時間的間隔，隨后每次呼吸后均重新計算并進行調整，以適應整個治療周期呼吸模式的變化。霧化過程只發生在吸氣的前半期，從而保證藥物充分沉積在肺部而被吸收。GoodmanNB等[17]針對98例COPD患者評價支氣管擴張劑或糖皮質激素I-nebTM霧化治療的療效，結果顯示，其優于噴射或超聲霧化器，患者呼吸困難或疲勞反應明顯改善，97%的患者更樂于使用本品。由此可見，國外霧化吸入技術已很發達，霧化裝置琳瑯滿目，應用于臨床的霧化吸入劑數量也在逐年增加，這大大提高了治療上呼吸道感染和其他呼吸系統疾病的療效，同時也改善了患者的順應性。
二、國內中藥霧化吸入劑
1.中藥霧化吸入劑的現狀國內有關中藥霧化吸入的現代研究始于20世紀80年代末，但目前，國內尚沒有獲得批準的中藥霧化吸入制劑，但是作為一種療法，中藥霧化吸入在臨床上已經比較廣泛的應用。相關報道超過600篇，應用的中藥及自制組方超過80個，其中報道較多的是用于肺部和呼吸道局部治療的雙黃連粉針劑、魚腥草注射液和清開靈注射液霧化吸入等[18]，用于全身治療的有丹紅注射液[19]、復方丹參注射液[20]、金耳多糖[21]、黃芪甲苷[22]、銀花合劑[23]等處方的霧化吸入，在報道中，中藥霧化吸入療法用于治療肺部和呼吸道疾病的占總報道數的90%以上[24]。以上報道說明中藥霧化吸入療法確實在治療肺部和呼吸道疾病方面展示出了一定的優勢。研究表明，雙黃連、魚腥草等藥物的霧化吸入療法在治療肺炎、呼吸道感染、氣管和支氣管炎等疾病方面效果顯著，療效明顯優于以靜脈注射或西藥療法。例如，孫國珍等[25]在研究中發現魚腥草注射液霧化吸入治療組對慢性支氣管炎發作期病人有效率為85.7%，顯著高于抗生素靜脈注射對照組，并且使用抗菌和止咳藥物無效的病人有效率為72.7%。此外，魚腥草液霧化吸入療法還可清除80.4%的呼吸道細菌。雙黃連霧化吸入對呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus，RSV）所致急性下呼吸道感染療效的研究[26]評價了雙黃連霧化吸入的療效。結果表明，治療后雙黃連組在癥狀、體征、緩解天數及血氧分壓方面均優于對照組。中藥霧化吸入法治療肺癌繼發肺炎的效果明顯優于傳統的西藥靜注法。許守芳[27]將104例肺癌繼發肺炎病人隨機分為觀察組與對照組，分別對病人采用中藥霧化吸入與抗生素加激素霧化治療。結果表明觀察組在顯效率與總有效率上顯著高于抗生素對照組。姜靜等[28]還觀察了中藥復方辛夷口服液在輕、中度支氣管哮喘治療中的作用，結果表明治療組的顯效率明顯高于對照組。中藥霧化吸入療法除用于呼吸道疾病之外，也較常用于全身疾病的治療。趙磊[29]觀察了不穩定型心絞痛患者65例，治療組給予自制中藥煎液霧化吸入，對照組給予消心痛口服。結果顯示治療組總有效率88.2%，對照組只有67.7%，治療組有效率顯著高于對照組。張健文等[30]對比了復方丹參注射液霧化吸入和硝酸異山梨酯片治療心絞痛的臨床療效，結果表明丹參注射液的近期療效、速效作用、重度心絞痛療效、不穩定性心絞痛效果等各項指標評價均明顯優于硝酸異山梨酯（P＜0.01）。
2.化藥、生物藥霧化吸入劑的進展近年來，國內學者也嘗試使用化藥、生物藥的霧化吸入療法，取得了不錯的效果。劉鑒峰等[31]將干擾素α1b進行125I標記，選用新西蘭大耳白兔，以肌內注射為對照，采用霧化吸入的方式給藥，不同時間點取血，γ計數儀測定血藥濃度，通過小動物活體成像系統和γ計數儀檢測肺組織不同部位的藥物分布情況和主要代謝臟器肝和腎中的藥物含量。結果表明，與肌內注射比較，霧化吸入給藥后肺組織中的干擾素含量更高，肺組織內滯留時間長，血藥濃度達峰時間為8h，明顯延遲，而腎組織中的藥物含量始終維持較低濃度。由此可判斷，霧化吸入干擾素是治療肺部疾病更為有效的給藥途徑。徐穎穎等[32]將利福平聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米粒混懸液（RFP-PLGA-NPs）以霧化吸入方式給予SD大鼠，在不同時間點測定利福平在大鼠肺組織中的濃度，計算相應藥動學參數，與利福平注射液（RFP-Sol）相比較，研究其藥動學過程，并評價其靶向性。結果顯示，與RFP-Sol相比，RFP-PLGA-NPs經霧化吸入給藥后，大大提高了肺組織中藥物的分布并延緩消除，有顯著的緩釋性，從而降低藥物對全身的不良反應，提高對肺結核的治療作用。邱鳳艷等[33]將健康家兔隨機分為雙肺通氣組、單肺通氣組、靜脈注射氨溴索組、氧氣驅動霧化吸入氨溴索組。雙肺通氣組雙肺通氣2h，其余3組行右側肺通氣2h。靜脈注射氨溴索組和氧氣驅動霧化吸入氨溴索組分別在右肺通氣前10min靜注氨溴索15mg/kg或采用自制裝置氧氣驅動霧化吸入氨溴索7.5mg/kg。比較各組通氣后右肺（通氣）支氣管肺池灌洗液中TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-10濃度的變化。結果與單肺通氣組、靜脈注射氨溴索組比較，氧氣驅動霧化吸入氨溴索組右肺灌洗液TNF-α、IL-1β、IL-8濃度明顯降低，IL-10濃度明顯升高；肺損傷評分急劇降低。結果證明氨溴索小劑量氧氣驅動霧化吸入可有效地抑制家兔單肺通氣的通氣側肺內炎性反應。
三、霧化吸入劑存在的問題及分析
與壓力定量吸入氣霧劑（pressuredmeterdoseinhaler，pMDI）和干粉吸入劑（drypowderinhaler，DPI）不同，霧化器一般以醫療裝置批準上市，而不是作為藥物制劑的一部分。目前進入臨床應用的霧化器普遍存在系統龐大、技術復雜、價格昂貴等缺點，且在一個相對較長的治療期內只能傳送一個劑量的藥物，因此，尚難以在臨床上廣泛應用[28]。新型霧化器的開發應在保證性能的基礎上盡可能簡化部件，控制成本，而智能化與精確定量也代表了今后霧化器的發展趨勢。與發達國家相比，我國霧化吸入劑的研究明顯滯后，差距較大。目前，中藥霧化吸入給藥的基礎和應用研究基本為空白，存在眾多制約其發展的因素：首先，中藥有效成分的肺部吸收和代謝規律的基礎研究匱乏。因為應用于臨床的中藥制劑中的有效成分多為黃酮、木脂素等水溶性苷類成分，而這些成分體內吸收和代謝的研究大多集中在胃腸道，肺部吸收和肺部首過代謝的研究尚未見報道。此類研究內容的匱乏嚴重制約中藥霧化吸入制劑的優化設計。其次，中藥肺部給藥制劑和工藝研究匱乏。目前國內有關中藥霧化吸入的報道幾乎沒有對制劑的可吸入性進行評價，只是在概念上證明中藥霧化吸入的給藥的可應用性。因此，中藥霧化吸入給藥在制劑和工藝上面臨許多挑戰。再次，霧化吸入的影響因素研究匱乏。臨床上所使用的霧化給藥方式五花八門，傳遞藥物到肺部的效率能相差10倍甚至幾十倍，有的吸入方式根本不能將藥物傳遞到作用部位，國內缺乏對霧化吸入影響因素及霧化肺部吸入可適應性方面的研究。
四、展望
據報道，2001年全球肺部給藥市場達84億美元，并且每年以13％的速度增長，2005年就已達到152億美元[34-35]。近年來肺部給藥系統在給藥裝置和制劑手段研究等方面取得了巨大進步，其中一些已應用于臨床并形成產品，國外蛋白質和多肽類肺部給藥系統的研制也取得了一定成果，應用前景樂觀。但霧化吸入劑的研究仍有很多方面需要改善和提高，如霧化器的規格和品種還沒有統一的標準，霧化吸入劑的體內外評價體系還不健全，霧化劑的安全性評價還未得到足夠重視，各種霧化方式對藥物有效成分影響的藥效學研究幾乎沒有。中藥霧化吸入劑的研究應緊時代潮流，迅速提高，縮短差距，從而為“中藥現代化”的發展起到較好的補充作用，相信隨著制劑技術和分析水平的不斷發展以及藥學工作者的不斷努力，中藥霧化吸入劑的發展一定指日可待。
作者：韓飛黃瀟趙志冬羅曉健單位：江西中醫藥大學中藥固體制劑制造技術國家工程研究中心