維生素Ｄ與膿毒癥免疫調(diào)節(jié)的研究進(jìn)程范文

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摘要：維生素D的主要功能是調(diào)節(jié)機(jī)體的鈣磷代謝平衡及骨礦化，維持骨骼的生長發(fā)育，但維生素D及其受體還存在于多種免疫細(xì)胞中，如抗原呈遞細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞等，它們通過免疫細(xì)胞參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。膿毒癥是病原體與宿主之間發(fā)生過激的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致宿主的器官和功能損害。而維生素D通過降低免疫反應(yīng)，抑制膿毒癥的進(jìn)展保護(hù)機(jī)體。未來，需深入探討維生素D與膿毒癥之間的免疫調(diào)節(jié)關(guān)系，以為維生素D應(yīng)用于膿毒癥的輔助治療提供更多的科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：膿毒癥；維生素D；免疫調(diào)節(jié)

膿毒癥具有極其復(fù)雜的病理生理過程，涉及血流動力學(xué)異常、免疫反應(yīng)、抗炎及促炎等［1］。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的發(fā)病機(jī)制主要是嚴(yán)重的感染激活機(jī)體免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫因子大量釋放，但過激的免疫反應(yīng)使機(jī)體的免疫平衡破壞出現(xiàn)免疫紊亂，從而使全身各個系統(tǒng)及器官不同程度地受到免疫紊亂的沖擊，最終導(dǎo)致機(jī)體損傷［2］。國外有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，膿毒癥在兒童重癥監(jiān)護(hù)病房的發(fā)病率為17％，嚴(yán)重膿毒癥病死率高達(dá)10％～48％［3］。膿毒癥患兒若不及時治療，可進(jìn)一步發(fā)展為多器官功能障礙綜合征，從而嚴(yán)重危害生命和健康。目前，國內(nèi)對影響膿毒癥發(fā)生與發(fā)展的因素研究較多，但尚未有統(tǒng)一結(jié)論。維生素D是一類可以影響人體生命活動的脂溶性維生素，其活性成分包括維生素D2和維生素D3，其中維生素D3發(fā)揮重要的生物活性。有活性的1，25⁃二羥維生素D3［1，25dihydroxyvitaminD3，1，25⁃（OH）2D3］通過與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運至不同的靶器官而發(fā)揮生物活性。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D除調(diào)節(jié)機(jī)體的骨礦化外，還可為正常細(xì)胞分化提供保障，同時也可限制腫瘤細(xì)胞的生長及分化［4］。現(xiàn)就維生素D與膿毒癥免疫調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展予以綜述。

1維生素D與固有免疫

1．1維生素D與抗菌肽

維生素D的產(chǎn)生主要有兩種途徑：內(nèi)源性維生素D3主要由7⁃脫氫膽固醇經(jīng)紫外線的光化學(xué)作用而生成；而食物中的維生素D2經(jīng)淋巴管在小腸刷狀緣被吸收進(jìn)入血液循環(huán)。入血的維生素D2與維生素D3需維生素D結(jié)合蛋白作為載體轉(zhuǎn)運至肝臟，在肝臟25⁃羥化酶的作用下生成25⁃羥維生素D3，并與α球蛋白相偶聯(lián)轉(zhuǎn)運至腎臟，在1⁃α羥化酶的作用下再次羥化，生成有活性的1，25⁃（OH）2D3。其與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合作用于機(jī)體免疫防衛(wèi)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞，使其表達(dá)抗菌肽的成分增加。抗菌肽是一種多肽活性物質(zhì)，是機(jī)體發(fā)生感染時先天性免疫應(yīng)答的重要組成部分，主要通過抵御外源性的致病物質(zhì)，發(fā)揮免疫防御作用。其在結(jié)腸上皮、唾液、皮膚中高表達(dá)，為機(jī)體應(yīng)對病原體的傷害提供第一道防御機(jī)制。抗菌肽對多種細(xì)菌均有作用，且抗菌活性強(qiáng)，能減少體內(nèi)的毒血癥狀，減輕炎癥的瀑布式連鎖反應(yīng)，減少炎性因子的吸收，從而促進(jìn)炎性細(xì)胞的化學(xué)吸附作用。Love等［5］發(fā)現(xiàn)，1，25⁃（OH）2D3作用于巨噬細(xì)胞后，可以誘導(dǎo)抗菌肽水平升高。另有研究顯示，25⁃羥維生素D3可以使抗菌肽的活性成分LL⁃37的表達(dá)水平升高［6］。而防御素β2作為抗菌肽的另一個主要活性物質(zhì)，在免疫防御中也發(fā)揮不可替代的作用，不僅可以直接對抗細(xì)菌、真菌及病毒等，還在機(jī)體炎癥反應(yīng)時對中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞具有趨化作用，使炎癥反應(yīng)得到有效控制。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D還可使防御素β2的表達(dá)明顯增加，增強(qiáng)免疫保護(hù)應(yīng)答，抑制進(jìn)入體內(nèi)的細(xì)菌生長，從而對膿毒癥起抑制作用［7］。橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者的25⁃羥維生素D3水平明顯降低，這與抗菌肽的水平降低相關(guān)［8］。可見，維生素D在抗菌肽的免疫調(diào)節(jié)中具有重要地位。

1．2維生素D與Toll樣受體

模式識別受體———Toll樣受體的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步增強(qiáng)了人們對膿毒癥免疫反應(yīng)的認(rèn)識。Toll樣受體存在于免疫細(xì)胞的表面，其通過參與機(jī)體的固有免疫抑制炎癥的過度反應(yīng)，而維生素D可通過影響Toll樣受體的表達(dá)對固有免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。Liu等［9］和Wang等［10］研究發(fā)現(xiàn)，1，25⁃（OH）2D3通過增加模式識別受體蛋白在體內(nèi)的表達(dá)，激活Toll樣受體，誘導(dǎo)趨化因子及細(xì)胞表面共刺激因子的表達(dá)啟動固有免疫，而機(jī)體通過固有免疫識別病原體，為機(jī)體形成一道重要保護(hù)防線。但楊衛(wèi)國等［11］研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體信號途徑的異常活化與膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Toll樣受體若被過度激活，可使炎性因子的表達(dá)增加，炎性因子過度釋放，從而對機(jī)體造成傷害。

1．3維生素D與單核細(xì)胞

以往研究表明，維生素D是固有免疫反應(yīng)的重要刺激因素［12］。目前有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞是重要的細(xì)胞感受器；在炎癥發(fā)生時，巨噬細(xì)胞活化并產(chǎn)生炎性因子，使免疫細(xì)胞聚集于炎癥部位，它們在機(jī)體發(fā)生膿毒癥時用于消滅病原菌［13］。而維生素D能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的抗菌作用，提高機(jī)體的抗菌能力。單核細(xì)胞是抵御病原體入侵機(jī)體的重要防線之一。維生素D不僅可以使單核細(xì)胞的氧化應(yīng)激效應(yīng)增強(qiáng)，阻止炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，有利于中性粒細(xì)胞的運動和吞噬作用，從而有效清除病原體，還可以使單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化增加，更加有效地抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕機(jī)體的免疫損傷。

2維生素D與適應(yīng)性免疫

2．1維生素D與抗原呈遞細(xì)胞

除通過固有免疫對抗病原體外，其他先天性抗原呈遞細(xì)胞尤其是樹突狀細(xì)胞也是維生素D免疫調(diào)節(jié)的重要靶點。樹突狀細(xì)胞的生理作用是攝取、加工和呈遞抗原，進(jìn)而激活初始T淋巴細(xì)胞啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答，并通過免疫原性或耐受性信號（細(xì)胞因子或共刺激分子等）表達(dá)對T淋巴細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮免疫功能。研究表明，維生素D不僅能延緩樹突狀細(xì)胞的成熟阻止其分化，還能使樹突狀細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL）8、IL⁃6、IL⁃10，同時減少IL⁃12、IL⁃23的生成，抑制適應(yīng)性免疫，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫耐受［14⁃15］。另有研究顯示，樹突狀細(xì)胞表面的共刺激分子CD40、CD80、CD86在加入維生素D處理后減少，表明維生素D可有效抑制樹突狀細(xì)胞的成熟與分化，而未成熟樹突狀細(xì)胞的特點是抗原呈遞減少，免疫耐受［16］。此外，維生素D還可通過增加IL⁃10的表達(dá)而加速樹突狀細(xì)胞的凋亡，從而減輕機(jī)體的免疫損傷。

2．2維生素D與T細(xì)胞

早期研究證實維生素D對人類適應(yīng)性免疫細(xì)胞的影響，并證實維生素D激活酶和維生素D受體在T細(xì)胞和B細(xì)胞中的表達(dá)［17］。在靜止?fàn)顟B(tài)下，維生素D受體的表達(dá)非常少，但在激活和增殖時，T細(xì)胞和B細(xì)胞顯著上調(diào)維生素D受體的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)多達(dá)500個影響T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖分化的維生素D的基因［18］。維生素D能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞的生成和遷移，在靜止的T細(xì)胞中，維生素D幾乎無法檢測到，但激活后其表達(dá)水平可增加5倍。維生素D不僅參與T淋巴細(xì)胞的分化，還參與多種炎性因子的調(diào)節(jié)。其通過對T細(xì)胞不同亞型的影響，使T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫狀態(tài)從促炎轉(zhuǎn)向耐受，使多種抗炎因子（IL⁃4、IL⁃5等）的合成增加，抑制促炎因子IL⁃2、γ干擾素與腫瘤壞死因子α的表達(dá)，從而降低免疫損傷反應(yīng)。有文獻(xiàn)報道，維生素D可調(diào)節(jié)T細(xì)胞表型，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的成熟與分化，使輔助性T細(xì)胞1向輔助性T細(xì)胞2轉(zhuǎn)化，通過其抑炎因子分化偏移，減輕過度炎癥反應(yīng)，緩解組織的損傷［19］。研究表明，維生素D可通過以下4種機(jī)制對T細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)［20］：①通過直接介導(dǎo)內(nèi)分泌效應(yīng)對T細(xì)胞的功能進(jìn)行影響；②T細(xì)胞直接將25⁃羥維生素D3轉(zhuǎn)化為骨化三醇；③單核細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞將25⁃羥維生素D3轉(zhuǎn)化為骨化三醇，骨化三醇對T細(xì)胞具有直接的旁分泌作用；④骨化三醇通過抗原呈遞細(xì)胞對T細(xì)胞抗原呈遞具有間接影響。

2．3維生素D與B細(xì)胞

研究表明，維生素D可直接作用表達(dá)于B細(xì)胞表面的維生素D受體，并與之特異性結(jié)合，一方面能抑制B細(xì)胞本身的增殖、分化，減少效應(yīng)B細(xì)胞的產(chǎn)生；另一方面能抑制B細(xì)胞向記憶B細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，從而影響漿細(xì)胞和記憶細(xì)胞的分化，還可進(jìn)一步促進(jìn)產(chǎn)生免疫球蛋白的B細(xì)胞的凋亡，對機(jī)體起保護(hù)作用［21］。同時，維生素D可通過抑制T細(xì)胞而間接抑制B細(xì)胞，發(fā)揮雙重抑制作用。此外，維生素D還能通過對B細(xì)胞的作用，使膿毒癥時機(jī)體過強(qiáng)的免疫應(yīng)答減弱，進(jìn)而使炎癥反應(yīng)得到有效控制，減少膿毒癥所引發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥，降低膿毒癥的病死率。綜上可知，維生素D通過抑制機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，增加先天性免疫應(yīng)答反應(yīng)，抑制促炎因子的釋放，促進(jìn)抑炎因子的產(chǎn)生，從而使機(jī)體的免疫系統(tǒng)處于穩(wěn)定狀態(tài)，防止過度免疫反應(yīng)對機(jī)體的損傷，在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

3維生素D與膿毒癥

目前，全世界的膿毒癥患者不斷遞增，每24小時就約有1．4萬人因膿毒癥并發(fā)癥而死亡。其對人類生命健康及社會的經(jīng)濟(jì)發(fā)展已造成嚴(yán)重威脅。許多發(fā)生膿毒癥的患者存在腸道黏膜的水腫與炎癥，故營養(yǎng)物質(zhì)的吸收會受到明顯影響。另外，膿毒癥患者長期臥床，缺乏有效的日光照射，維生素D的吸收明顯減少，故血清維生素D的水平普遍較低；其次，膿毒癥患者易出現(xiàn)肝功能損害，造成維生素D結(jié)合蛋白生成不足，從而使維生素D在血液循環(huán)中的利用受到限制，降低血液中有活性維生素D的水平，從而降低機(jī)體的免疫防御作用。Moromizato等［22］對3386例危重癥患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，25⁃羥維生素D3缺乏是危重癥患者發(fā)生膿毒癥的重要預(yù)測因素之一。Hu等［23］研究證實，維生素D是影響膿毒癥病死率的獨立危險因素。一項收集了2399例重癥監(jiān)護(hù)病房患者臨床資料的研究顯示，患者的血培養(yǎng)陽性率與血清中維生素D的下降程度有關(guān)，且維生素D水平越低，其病死率越高［24］。Rech等［25］研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏患者30d的病死率明顯升高。一項關(guān)于危重癥患者的研究顯示，維生素D缺乏患者更易出現(xiàn)感染，引發(fā)膿毒癥［26］。DeHaan等［27］對膿毒癥與維生素D的相關(guān)性進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，維生素D不足將會增加危重癥患者的感染率及病死率。另有研究顯示，血清維生素D＜0．136μg／L的膿毒癥患者，平均生存時間為17．6d；而血清維生素D＞0．136μg／L的患者，平均生存時間為24．6d，故維生素D可能成為預(yù)測膿毒癥預(yù)后的重要指標(biāo)［28］。有學(xué)者對急診感染患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，維生素D＜0．075μg／L的患者更易發(fā)生器官衰竭［29］。Flynn等［30］發(fā)現(xiàn)，74％的膿毒癥患者血清維生素D＜0．020μg／L，且通過補(bǔ)充維生素D有助于控制感染和膿毒癥。維生素D缺乏在兒童及青年中較為突出，在小兒危重疾病中也常見，其中在小兒膿毒癥及膿毒癥休克中更為多見［31］。維生素D缺乏兒童發(fā)生危重癥的概率為29．5％～69．0％，遠(yuǎn)超過普通兒童［32⁃33］。一項關(guān)于兒童重癥監(jiān)護(hù)病房患兒的研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的發(fā)病率為26．2％［34］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，兒童重癥監(jiān)護(hù)病房膿毒癥或嚴(yán)重膿毒癥患兒維生素D的缺乏率達(dá)77．8％［35］。Madden等［36］通過前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在511例危重癥患兒中，維生素D缺乏患兒占40．1％，提示維生素D缺乏與患兒膿毒癥休克相關(guān)。有學(xué)者通過對膿毒癥患兒與健康兒童進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患兒的維生素D水平明顯較低［37］。目前，學(xué)者對外源性補(bǔ)充維生素D在膿毒癥患者中的臨床效果越來越重視。一項前瞻性研究顯示，補(bǔ)充維生素D有助于疾病的轉(zhuǎn)歸與康復(fù)［38］。但小樣本動物實驗表明，補(bǔ)充維生素D可能會加重高鈣血癥及鈣鹽在腎臟的沉積，從而導(dǎo)致腎臟損害，且膿毒癥患者的腎臟直接損害較重［39］。臨床研究顯示，對于入住重癥監(jiān)護(hù)病房維生素D缺乏的患者，給予高劑量的維生素D并不能縮短住院時間和降低病死率［40］。Rippel等［41］在一項關(guān)于危重癥兒童維生素D缺乏與病死率的研究中發(fā)現(xiàn)，患兒的病死率與維生素D是否缺乏沒有相關(guān)性。Autier等［42］通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與多種疾病之間存在關(guān)聯(lián)，但仍需大數(shù)據(jù)多中心研究證實。可見，有關(guān)補(bǔ)充維生素D是否可以改善膿毒癥的預(yù)后仍需要大量的臨床研究證實。而關(guān)于血清中標(biāo)準(zhǔn)的維生素D水平和維生素D補(bǔ)充的最佳時間，及不同年齡、不同性別、不同地區(qū)、不同感染的患者如何給予最佳劑量的維生素D，包括不同形式的維生素D（維生素D2、維生素D3或維生素D類似物）是否對不同的免疫調(diào)節(jié)有不同的影響，目前還未達(dá)成共識。

4小結(jié)

雖然維生素D缺乏或不足會導(dǎo)致免疫應(yīng)答失調(diào)，但因缺乏大規(guī)模隨機(jī)臨床對照試驗，目前關(guān)于血清維生素D的目標(biāo)水平仍存在爭議。維生素D在膿毒癥時機(jī)體的雙重免疫反應(yīng)（固有免疫和適應(yīng)性免疫）中發(fā)揮重要作用。故維生素D有望作為一種相對安全的營養(yǎng)素用于預(yù)防和輔助治療免疫穩(wěn)態(tài)受損所引起的疾病，從而為膿毒癥的治療提供又一渠道［43］。未來，需要更多更大規(guī)模的臨床試驗來確定補(bǔ)充維生素D對不同疾病病理生理的影響，及其如何通過免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)常規(guī)治療達(dá)到更好的效果。

作者：賈俊玲；朝魯門其其格；劉瀟婷 單位：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科