患者2次出現肝損傷病例范文

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1臨床資料

患者，男，46歲，發熱11d(最高38．5℃)，伴畏寒、胸悶、氣促，自行口服阿莫西林膠囊及奧司他韋片(具體劑量不詳)，效果不佳，仍間斷發熱伴胸悶氣喘不適，2020年1月31日門診CT見雙肺散在多發斑片狀、磨玻璃樣及馬賽克樣高密度影，考慮雙側感染，間質性肺炎。同日收入我院。患者既往無煙酒史，無基礎肝病史，無合并其他疾病和藥物過敏史;家屬因疑似病毒肺炎(COVID-19)已住院治療。入院體檢:T38．8℃，P110次/min，R23次/min，BP128/75mmHg，血氧飽和度(SaO2)96%;雙肺呼吸音粗，可聞及干啰音。實驗室檢查:降鈣素原(PCT)0．52ng•ml－1，AT247U•－1，AST243U•－1，γ-谷氨酰轉肽酶234U•－1，Alb40．6g•－1;超敏C反應蛋白(hs-CRP)24．03mg•－1，淋巴細胞計數0．22×109•－1。2月2日SaO294%，2月3日復查胸部CT示:感染范圍有所增加;2月9日，病毒靶基因檢測陽性(+)，病毒靶基因ORF1ab檢測陽性(+)，確診為COVID-19(普通型);肺部感染;肝功能不全。患者入院后給予抗菌、抗病毒及對癥支持治療，所用抗病毒藥物包括磷酸奧司他韋顆粒75mg，po，bid(1月31日～2月16日)，帕拉米韋氯化鈉注射液0．3g，ivd，qd(1月31日～2月4日);抗菌藥物:鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0．4g，ivd，qd(1月31日～2月20日)，注射用哌拉西林/他唑巴坦鈉2．5g，ivd，bid(1月31日～2月16日)。同時給予維生素E、維生素C、胸腺法新及靜脈用丙種球蛋白等營養支持治療。由于患者入院時轉氨酶較高，2月2～20日加用異甘草酸鎂降酶保肝。經積極治療，患者情況逐步好轉，2月4日開始不再發熱，2月7日SaO2升高至97%，2月11日胸部CT示:雙肺感染有所吸收，2月16日淋巴細胞計數回升至0．8×109•－1。患者無胸悶，仍有輕微干咳;AT31U•－1，AST18U•－1，除白蛋白35．9g•－1仍偏低以外，其余肝功能指標基本正常。2月16日，因此前使用的抗病毒藥物均已停藥，給予患者鹽酸阿比多爾片(石藥集團歐意藥業有限公司，批號38620012)0．2g，po，tid抗病毒治療，聯合莫西沙星注射液0．4g，ivd，qd抗感染。2月24日患者連續兩次(間隔48h以上)核酸檢測陰性。2月26日胸部CT示:炎癥減輕，呈吸收期改變;SaO299%，淋巴細胞計數0．8×109•－1。2月27日肝功能檢查:AT202U•－1，AST169U•－1;2月28日復查，AT244U•－1，AST140U•－1。2月29日停用鹽酸阿比多爾片，再次給予異甘草酸鎂和甘草酸二銨腸溶膠囊護肝降酶治療。3月1日，患者淋巴細胞計數為0．88×109•－1，轉氨酶下降。3月3日，患者基本不咳嗽，胸部CT示病灶吸收明顯，密度減淡。3月8日AT90U•－1，AST40U•－1。3月10日患者出院。

2討論

2．1患者第1次肝損傷討論

患者無基礎肝病史，入院前曾自行口服阿莫西林及奧司他韋，入院時體檢肝功能即存在損害，入院后患者繼續用奧司他韋，但經護肝治療，繼續用奧司他韋的同時患者轉氨酶逐漸降低，2月16日奧司他韋停藥時轉氨酶已降至正常。奧司他韋說明書有流感患者使用后轉氨酶升高的不良反應，而阿莫西林則無此不良反應;但入院后奧司他韋繼續用藥伴隨轉氨酶降低，肝功能好轉，故此次院前用藥致肝損傷不存在時間上的因果關系，基本可排除關聯性。根據RousselUclaf因果關系評估法(RU-CA)［1］，對阿莫西林和奧司他韋進行RUCA量表評分分別為2分和1分(1～2分為不太可能);因為COVID-19是一種新型疾病，RUCA評分量表第5項除外其他肝損傷原因中并沒有將之列為排除疾病，評分時未對該項進行評分，記為0分。病毒受體為人血管緊張素轉化酶2(ACE2)。肺泡2型細胞高表達ACE2。同時研究表明，ACE2在膽管上皮細胞中特異性表達，在肝細胞中ACE2亦有表達，但平均表達水平要比膽管上皮細胞低20倍［2～4］。本例患者1月31日入院時肝功能檢查值偏高，反映肝細胞和膽管損傷的標記物均在正常上限的3～5倍。患者1月31日入院時Alb40．6g•－1正常，后逐漸降低，2月8日Alb降至27．8g•－1為最低點，此后逐漸升高，3月4日恢復正常為40．2g•－1。Alb只能在肝臟合成，可反映肝功能水平;同時其半衰期為15～19d，其降低值常出現在肝損傷后1周。本例患者Alb最低值的出現時間與肝損傷病程和Alb半衰期是相吻合的。多篇文獻報道COVID-19患者普遍存在肝損傷，發生率為14．8%～53%［2～6］。孫大偉等［3］總結COVID-19相關肝損傷的原因主要有:藥物損傷學說。全身炎癥反應學說:嚴重急性呼吸道綜合征(severeacuterespiratorysyndrome，SARS)伴肝損傷患者的炎癥因子(白細胞介素、腫瘤壞死因子-α及內毒素等)水平較肝功能正常患者明顯增高，推斷全身炎癥反應綜合征(SIRS)是SARS患者發生肝功能損害的危險因素。病毒直接損傷學說:關貴文等［4］的研究顯示，病毒的細胞受體ACE2僅在膽管上皮細胞表達，在肝細胞中表達極低。Chai等［7］對肝移植過程中正常人體供肝組織標本的研究結果顯示，病毒可導致膽管上皮細胞功能損傷。缺血再灌注損傷學說:胡利琳等［5］分析COVID-19患者繼發ARDS、SIRS以及ODS等并發癥，引起缺血、休克，使肝臟發生缺血再灌注損傷。本例患者為COVID-19普通型，限于條件未檢測上述有關炎癥指標，因此尚不清楚患者第1次肝損傷是否與全身炎癥反應有關。患者第1次肝損傷時反映膽管損傷的幾個指標均在正常上限3倍以上;但同時反映肝細胞損傷的幾個指標也有升高。且患者未出現嚴重并發癥。綜合文獻分析與本例患者的病程與用藥情況，考慮患者第1次肝損傷主要為疾病本身所致，基本可排除藥物因素。

2．2患者第2次肝功能損害討論

2月16日患者開始服用鹽酸阿比多爾片，用藥11d后肝生化指標升高至正常值3倍以上，2月29日停藥，停藥8d后轉氨酶有明顯降低。根據藥物性肝損傷診治指南［8］，采用RUCA量表［1］對阿比多爾與肝損傷的因果關系進行綜合評估，評分為9分;判斷藥物性肝損傷極有可能與鹽酸阿比多爾有關。同時計算R值=8．36，標明該患者肝損傷為肝細胞損傷型(AT≥3U，且R≥5)。藥物性肝損傷(DII)一般出現在用藥5～90d，若停藥后8d內肝生化指標下降超過50%則高度提示。本例患者服用鹽酸阿比多爾片11d后檢測肝生化指標異常，停藥8d后相關指標下降超過60%;鹽酸阿比多爾片說明書記載致轉氨酶升高的不良反應。停藥后未再次使用鹽酸阿比多爾激發。患者合并使用的可能致肝損傷的其他藥物，如帕拉米韋、莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦等，但上述藥物的使用過程都伴隨著第一次肝功能的好轉，且除莫西沙星外其他藥物均在2月16日之前停用。采用RUCA量表［1］對帕拉米韋、莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦進行評分，均為5分;提示可能有關。此外，疾病本身雖也可能造成肝損傷，但患者發生第2次肝損傷時病情已好轉，處于恢復期，之后也未進展，基本可排除疾病本身原因。綜上所述，患者第2次出現肝損傷很可能為鹽酸阿比多爾片所致，但尚不能排除帕拉米韋、莫西沙星和哌拉西林/他唑巴坦的可能。鹽酸阿比多爾片為抗病毒藥，主要用于預防和治療流行性感冒，通過抑制病毒脂膜與宿主細胞的融合而阻斷病毒復制，同時還有干擾素誘導和免疫調節作用。在此次COVID-19疫情初期，多版專家指南均推薦使用該藥，所以該藥使用較為多見。鹽酸阿比多爾片不良反應發生率約6．2%，主要表現為惡心、腹瀉、頭暈和血清轉氨酶升高。阿比多爾主要經肝代謝，CYP3A4為主要代謝活性酶［9］。有文獻對比洛匹那韋/利托那韋及阿比多爾治療COVID-19的療效和安全性，4組患者中阿比多爾組肝功能異常發生率為11．1%［10］。但檢索文獻未見阿比多爾致肝損傷機制的分析，有待進一步研究。

2．3小結

本例患者病程中2次出現肝損傷，分析第1次主要為疾病本身所致，但限于條件，尚不清楚是由于炎癥反應還是病毒直接損傷所致，亦或兩者均有;第2次則很可能主要為藥物所致。第1次肝損害發生在疾病初期，分析與所用藥物相關性不大;第2次肝損傷是在初次肝損傷經治療好轉，各項肝功能指標已基本正常之后發生，患者COVID-19病情好轉處于穩定吸收期，各項相關指標也基本正常，之后也未出現反復，分析此次肝損傷與疾病本身關系不大，主要由鹽酸阿比多爾所致，但不能排除合并用藥的可能。2次肝損傷時間間隔約30d，表現都比較明確而且典型。此前有COVID-19患者肝損傷的報道與分析［6，11］，但同一病例前后兩次出現肝損傷且分別由疾病本身和藥物所致，尚未見文獻報道。COVID-19相關肝損傷比較普遍，發生機制既與疾病本身相關，也與所用藥物多具有肝毒性有關，因此臨床應特別關注。有文獻報道肝損傷與疾病嚴重程度相關，男性患者、危重癥患者、肝臟CT低密度值和肝損傷藥物均是危險因素［9］。因此，對重癥患者，盡量少用、不合并使用有肝損傷的藥物，必須使用時，應嚴密監測患者的肝功能。

作者:余國慶 劉敏 單位:鄂州市中心醫院