烏頭藥對配伍研究進(jìn)程范文

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《世界臨床藥物》2018年第6期

摘要：烏頭湯始記于《金匾要略》，是東漢時代著名醫(yī)學(xué)家張仲景創(chuàng)制的一首名方，具有溫經(jīng)祛寒、除濕止痛的功效，主治寒濕痹證。烏頭湯是由烏頭、甘草、白芍、黃芪和麻黃5味藥組成，其中烏頭既是烏頭湯的君藥，又是具有毒性成分的藥材，所以常配伍給藥以達(dá)到促進(jìn)烏頭療效和制約烏頭毒性的目的，除烏頭湯全方組外，臨床也常采用全方加減味或藥對用于治療。本綜述對近年來烏頭配伍藥材甘草、白芍、黃芪、麻黃及其活性成分對外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和細(xì)胞色素P450影響的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，總結(jié)整理了與烏頭伍用藥材與其活性成分對外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和細(xì)胞色素的作用，以期通過分析藥材活性成分對外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和細(xì)胞色素P450的調(diào)控及作用，來詮釋烏頭伍用藥材的減毒增效機(jī)制，解析復(fù)方配伍規(guī)律的科學(xué)性。為烏頭配伍合理應(yīng)用和臨床藥理研究提供了基礎(chǔ)，并對臨床上安全、有效用藥具有重要的意義。

關(guān)鍵詞：烏頭；配伍；外排轉(zhuǎn)運(yùn)體；藥物代謝

酶烏頭湯是古代治療寒濕痹證的經(jīng)典方劑之一，方中烏頭驅(qū)寒逐濕、散寒止痛，麻黃辛溫宣散、通陽行痹，二者相配可通經(jīng)絡(luò)利關(guān)節(jié)；芍藥、甘草開痹而通血脈，又可緩急止痛，以利關(guān)節(jié)之屈伸；黃芪補(bǔ)虛蠲痹，扶正祛邪；白蜜甘緩藥力，使寒濕之邪微微汗解且減低烏頭毒性，諸藥合用，共成散寒祛濕，除痹止痛之劑，全方配伍體現(xiàn)了“溫經(jīng)散寒”“祛風(fēng)除濕”“緩急止痛”的治療法則[1-3]。從眾多現(xiàn)代藥理研究來看，烏頭湯能夠抑制人體自身免疫反應(yīng)，起到抗炎、鎮(zhèn)痛、局麻、調(diào)節(jié)免疫等作用[4-5]。烏頭作為烏頭湯中的君藥，是一把雙刃劍，既是烏頭湯中起抗炎、鎮(zhèn)痛主要治療作用的藥材，又是代表性的毒性中藥材，如果不適當(dāng)?shù)倪\(yùn)用，會導(dǎo)致不良的臨床反應(yīng)，例如心律不齊和神經(jīng)性毒性。除烏頭湯全方組外，臨床常采用全方加減味或藥對用于治療[6-8]，例如烏頭湯拆方組治療寒濕型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和烏頭-黃芪用于治療坐骨神經(jīng)痛。烏頭與其他藥物配伍使用時，配伍藥物中成分復(fù)雜，其減毒增效的作用機(jī)制不僅僅只是作用在某一環(huán)節(jié)，而是作用于多個環(huán)節(jié)，從而從總體上起到減毒增效所用。過去對于烏頭配伍解毒機(jī)制多集中于物質(zhì)基礎(chǔ)研究[9-13]，即烏頭單煎液與其配伍藥材的共煎液對比，通過化學(xué)或物理反應(yīng)導(dǎo)致烏頭堿轉(zhuǎn)化成其他無毒或毒性小的物質(zhì)，從而減少烏頭的毒性。現(xiàn)階段的研究更多地關(guān)注于藥物對外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和細(xì)胞色素酶的影響，藥物代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體是決定藥物體內(nèi)過程的關(guān)鍵因素，對它們的抑制或誘導(dǎo)會影響藥物的吸收和代謝，并且有文獻(xiàn)[14-15]指出烏頭中的有效活性成分烏頭類生物堿是外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥蛋白（MRP）2和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物又是P-gp蛋白的抑制劑，同時還發(fā)現(xiàn)這三者會相互影響提高彼此的生物利用度[16]，并且其主要代謝途徑是經(jīng)CYP3A和CYP2D6催化[17-18]，并且腸細(xì)胞P-gp對藥物重復(fù)的吸收和外排，可增加細(xì)胞色素酶對藥物的代謝[19]，為此研究烏頭配伍藥對中其他配伍成分對P-糖蛋白，和細(xì)胞色素P450的作用，可以進(jìn)一步了解在烏頭與單味藥材配伍時對烏頭堿的吸收和代謝的影響。本文梳理近年來的相關(guān)文獻(xiàn)，歸納概括甘草、黃芪、白芍、麻黃及其活性化學(xué)成分對外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和P450酶作用研究情況，以期從此方向解釋與烏頭配伍的合理性和減毒增效的作用。

1外排轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的解毒增效機(jī)制

外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ETs），主要包括P-gp、BCRP、MRP，可將藥物或其它化學(xué)物質(zhì)排出細(xì)胞外，使機(jī)體免受或減少外來物的侵?jǐn)_，降低細(xì)胞內(nèi)有毒藥物的濃度[15,20,21]。為了了解配伍藥材是如何影響外排轉(zhuǎn)運(yùn)體而達(dá)到減毒增效的作用，查找了近年來甘草、黃芪、白芍、麻黃及其它們的活性成分對外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響的相關(guān)文章，來闡述藥材及其活性成分通過調(diào)控外排轉(zhuǎn)運(yùn)體對烏頭吸收的影響。

1.1甘草

有研究[20]證明甘草中黃酮類成分是P-gp的底物，而且具有增強(qiáng)Caco-2細(xì)胞P-gp的功能，上調(diào)P-gp表達(dá)的可能，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)有毒物質(zhì)的外排，減少有毒物質(zhì)在腸道的吸收。顏苗[21]以P-gp底物他林洛爾為探針?biāo)幬铮捎肏PLC法測定細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)液中他林洛爾的濃度，闡述了甘草中三萜皂苷類成分18α-甘草次酸、18β-甘草次酸能誘導(dǎo)P-gp的外向轉(zhuǎn)運(yùn)，加速了P-gp底物的外排。此外，還有相關(guān)文獻(xiàn)[22-23]證明了甘草提取物及其黃酮類成分和三萜皂苷類成分對P-gp有誘導(dǎo)作用，其中何丹指出甘草提取物在1～100μg/mL的質(zhì)量濃度范圍內(nèi)顯著增強(qiáng)Caco-2細(xì)胞膜上P-gp外排功能。同時，在實驗中發(fā)現(xiàn)甘草苷在較低濃度時能抑制P-gp的表達(dá)，并且提出甘草酸的短期干預(yù)不能顯著增強(qiáng)P-gp的功能，但其長期干預(yù)能顯著上調(diào)P-gp表達(dá)水平，提示甘草酸給藥后，體內(nèi)的水解產(chǎn)物改變其對P-gp表達(dá)水平的作用。綜上，黃酮類和三萜皂苷類成分作為甘草中的主要成分是對P-gp起誘導(dǎo)作用的。但在SenSun[22]的研究中發(fā)現(xiàn)不僅在Caco-2細(xì)胞模型轉(zhuǎn)運(yùn)體試驗和羅丹明123累積試驗中甘草苷呈現(xiàn)出對烏頭堿的抑制現(xiàn)象，而且在藥動學(xué)試驗中，甘草苷顯著提高了烏頭堿的Cmax和AUC0-t，下調(diào)了口服清除率在Caco-2細(xì)胞模型轉(zhuǎn)運(yùn)體試驗和羅丹明123累積試驗中甘草苷也呈現(xiàn)出對烏頭堿的抑制現(xiàn)象。通過研究發(fā)現(xiàn)[23]，五味子木脂素在短期給藥下呈現(xiàn)抑制作用，但長期給藥由于誘導(dǎo)作用大于抑制作用而呈現(xiàn)誘導(dǎo)作用。由于甘草苷給藥時間為24h，誘導(dǎo)時間較短，所以甘草苷對烏頭堿的抑制作用可能也屬于相同的情況。

1.2白芍

董宇[24]采用腸外翻模型法，以芍藥苷為炒白芍提取物的代表成分，用HPLC對其進(jìn)行檢測，當(dāng)炒白芍提取物與維拉帕米合用時，芍藥苷在回腸中吸收顯著增加（P＜0.05），但在腸道其他部位沒有顯示出明顯的增加趨勢。連續(xù)5d口服炒白芍提取物后，回腸對羅丹明123的外排量增加。P-gp的表達(dá)量由胃腸道近端向遠(yuǎn)側(cè)段逐漸增加，在回腸中表達(dá)最多，提示炒白芍提取物可能為P-gp的底物，并能誘導(dǎo)腸道中P-gp的表達(dá)。同時，F(xiàn)an[25]做了詳盡體內(nèi)藥動學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)烏頭堿和芍藥苷聯(lián)合給藥后，烏頭堿體內(nèi)暴露量有所下降，但其具體的機(jī)制并不清晰，于是提出由于烏頭堿和芍藥苷都是P-gp的底物，可能是因為兩種物質(zhì)相互競爭P-gp位點，或芍藥苷對P-gp表達(dá)產(chǎn)生作用，而影響烏頭堿的吸收的假設(shè)。

1.3黃芪

在黃芪多糖對H22人肝癌細(xì)胞P-gp外排功能和蛋白表達(dá)的作用研究中[26]中，采用Westernblot法，和RT-PCR法測定外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的蛋白和mRNA，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖增加了羅丹明-123在細(xì)胞內(nèi)的含量，降低了P-gp的外排作用。有研究發(fā)現(xiàn)[27]黃芪提取物和黃芪中3種活性成分黃芪甲苷IV、毛蕊異黃酮和芒柄花黃素都對外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp有誘導(dǎo)作用，但對于其他外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，黃芪提取物和三種活性成分對BCRP、Mrp1、Mrp2和Mrp3的作用不同，黃芪誘導(dǎo)BCRP、Mrp2、Mrp3抑制Mrp1；黃芪甲苷誘導(dǎo)Mrp1、Mrp3，抑制BCRP；毛蕊異黃酮誘導(dǎo)Mrp2和Mrp3，抑制BCRP；芒柄花黃素誘導(dǎo)Mrp1、Mrp2和Mrp3，并且黃芪提取物具有更高的抑制水平，這樣的結(jié)果說明可能是由于存在潛在的藥物藥物相互作用而導(dǎo)致增強(qiáng)了對轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制作用。

1.4麻黃

人白血病K562/A02細(xì)胞經(jīng)麻黃堿處理后，通過RT-PCR和Westernblot檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與K562/A02細(xì)胞未加藥組比較，其Mdr1基因及P-gp的表達(dá)有顯著下降，提示上述藥物可能通過降低多藥耐藥基因Mdr1mRNA的表達(dá)，使細(xì)胞膜上P-gp的表達(dá)量減少，進(jìn)而降低經(jīng)P-gp介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)藥物的外排能力，使細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度升高，增強(qiáng)K562/A02細(xì)胞對藥物的敏感性[28]。李發(fā)榮[29]以維拉帕米處理后細(xì)胞中羅丹明123熒光增量35.97±0.15為標(biāo)準(zhǔn)，與麻黃提取物處理后細(xì)胞中羅丹明123熒光增量99.67±0.38作比較，發(fā)現(xiàn)麻黃有促進(jìn)Caco-2細(xì)胞中羅丹明123蓄積的作用，說明麻黃是潛在的P-gp抑制劑。此外，在相關(guān)的體內(nèi)藥物動力學(xué)研究[30]中發(fā)現(xiàn)麻黃和烏頭配伍后，雖然合煎液的生物堿的提取效率較單煎液有所降低，但卻延長了烏頭堿在體內(nèi)的潴留時間，滯后了烏頭堿的消除代謝，增加了藥物蓄積的風(fēng)險，這個發(fā)現(xiàn)再一次認(rèn)證了麻黃增加了烏頭堿致毒的潛在風(fēng)險。

2細(xì)胞色素

P450介導(dǎo)的解毒增效機(jī)制藥物代謝酶，分為I相代謝酶和II相代謝酶。在I相代謝酶的作用下藥物被氧化、還原或水解，然后在II相代謝酶的作用下再與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等內(nèi)源性的物質(zhì)結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙酰化后，隨尿液和糞便排出體外。在肝臟中參與藥物代謝的I相和II相代謝酶中以P450酶最為重要[31-32]，并且P450酶是催化烏頭堿體內(nèi)生物轉(zhuǎn)歸的主要代謝酶，那么總結(jié)近年來烏頭湯的伍用藥材甘草、黃芪、白芍、麻黃及其它們的活性成分對P450酶的影響的相關(guān)文章，可以進(jìn)一步了解藥材及其活性成分如何影響P450酶對烏頭堿的代謝作用。

2.1甘草

繆萍[33]通過分別測定探針?biāo)庍溥_(dá)唑侖的消耗量和其代謝產(chǎn)物的生成量，以及甘草對大鼠肝臟CYP3A1/2mRNA表達(dá)，結(jié)果表明甘草可以上調(diào)大鼠CYP3A酶mRNA的表達(dá)。并且基于藥物代謝酶（CYP3A），采用在體誘導(dǎo)-體外肝微粒體溫孵方法，對比雙酯型烏頭類生物堿在各組大鼠肝微粒體系中的代謝穩(wěn)定性參數(shù)（t1/2和CLint）變化情況，發(fā)現(xiàn)雙酯型烏頭類生物堿與低、中劑量甘草誘導(dǎo)的肝微粒體共同孵育后，代謝產(chǎn)物的生成量大多數(shù)大于陰性對照組。這可能是由于甘草加速雙酯型生物堿在體內(nèi)的代謝，從而加強(qiáng)了高效低毒的代謝產(chǎn)物在體內(nèi)發(fā)揮藥效，這可能是甘草配伍附子的減毒增效機(jī)制之一。已有多個實驗證實甘草活性成分可影響CYP450的活性。甘草中的活性成分對CYP450有抑制作用，也有誘導(dǎo)作用，現(xiàn)階段的文獻(xiàn)中，抑制作用較為明顯。在得到抑制作用結(jié)論的研究中[34-36]，多采用人肝臟微粒體孵育探針?biāo)幬锓椒ǎ謩e考察了甘草中黃酮類化合物、萜類化合物、香豆素類化合物，并且這些化合物都對CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4/5產(chǎn)生不同程度的抑制作用。此外，皂苷類和多數(shù)糖苷對CYP450酶影響較小，而異黃酮類和香豆素類對酶的影響較大。游離黃酮和芳基香豆素類化合物對上述5種CYP450表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抑制作用，尤其是CYP1A2和CYP2C9。在甘草中主要對CYP450酶產(chǎn)生誘導(dǎo)作用的的成分是甘草酸及其代謝產(chǎn)物甘草次酸，有研究[37-39]證實可以觀察到甘草酸對CYP1A1/2、1A2、3A1/2、3A4、2B1和2C11的誘導(dǎo)作用，甘草次酸能不同程度地增強(qiáng)小鼠CYPlA2、2E1、3A和2C的活性。

2.2白芍

川烏的單煎液和白芍川烏單煎液的混合物對CYP亞型酶都具有抑制，但當(dāng)白芍與川烏配伍使用時，能降低川烏對CYP3A、CYP2D、CYP2C及CYP1A2的抑制作用。說明這種降低作用可能源于白芍與川烏配伍合煎后，烏頭堿的煎出量降低，或者合煎液的某些成分抑制了川烏的作用。此外，研究中還發(fā)現(xiàn)川烏中毒性較大的雙酯型生物堿的代謝主要經(jīng)過這4種亞型酶的代謝，尤其是CYP3A和CYP2D的代謝[40]。大鼠連續(xù)灌胃給藥芍藥苷7d（低劑量25mg/kg、中劑量50mg/kg、高劑量100mg/kg），在第8天給大鼠口服非那西丁、甲苯磺丁脲、咪達(dá)唑侖（CYP450酶1A2、2C11、3A1的探針底物），利用超高效液相檢測血漿樣本，比較給藥組和空白組的藥動學(xué)參數(shù)后，發(fā)現(xiàn)芍藥苷有抑制CYP1A2、CYP2C11、CYP3A1的作用，并且RT-PCR測得的CYP1A2、CYP2C11、CYP3A1的mRNA的表達(dá)量結(jié)果與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)的出的結(jié)論是一致的[41]。

2.3黃芪

利用人體肝臟微體進(jìn)行體外探針反應(yīng)，通過LS-MS/MS測量6β-羥基睪酮的含量來評價CYP3A4的酶活力，發(fā)現(xiàn)黃芪具有抑制CYP3A4的作用，而在其他研究中發(fā)現(xiàn)采用WesternBlot和RT-PCR法測定黃芪提取物孵育96h后的HepG2細(xì)胞的藥物代謝酶的蛋白和mRNA的表達(dá)，黃芪是誘導(dǎo)CYP3A4的[27,42]，由于兩個實驗結(jié)論的不同，不能說明黃芪是否是通過影響代謝酶來發(fā)揮減毒增效的機(jī)制的，但作為黃芪-附子作為常用藥對（芪附湯），已有研究[43]證明黃芪是可以顯著降低附子的毒性。可是否與黃芪影響CYP3A4或其他代謝酶相關(guān)，由于現(xiàn)階段此類的研究較少其機(jī)制尚不清楚，具體的原因還需要進(jìn)一步的實驗來證明。此外，關(guān)于黃芪的活性成分黃芪甲苷IV對P450酶作用的相關(guān)研究[27,44,45]較多，研究中發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷IV具有抑制CYP3A4、CYP2B6、CYP1A2、CYP2C9的作用。同時，在上述研究中還考察了黃芪中其他的活性成分毛蕊異黃酮和芒柄花黃素，并得出毛蕊異黃酮誘導(dǎo)CYP3A4，芒柄花黃素誘導(dǎo)CYP3A4、CYP2B6，抑制CYP2E1的結(jié)論。

2.4麻黃

吳文華[46]選用非那西丁、睪酮、雙氯芬酸、奧美拉唑、氯唑沙宗作為大鼠肝微粒體中CYP450酶1A1/2、CYP3A、CYP2C6、CYP2E1和CYP2C的探針底物[47-48]，進(jìn)行體外研究來考察麻黃堿和偽麻黃堿對這些CYP450酶活性的影響，結(jié)果表明偽麻黃堿對CYP1A1/2、CYP2E1活性有一定的抑制作用，并且抑制作用隨偽麻黃堿濃度的升高而加強(qiáng)；而麻黃堿對所有的被測酶活性有一定促進(jìn)作用，其中對CYP2C、CYP1A1/2活性的促進(jìn)作用較為明顯，且促進(jìn)作用隨麻黃堿濃度的升高而加強(qiáng)。研究[49]中采用液體閃爍計數(shù)器檢測數(shù)據(jù)，14C標(biāo)記的紅霉素和右美沙芬作為CYP3A4和CYP2D6的模式底物，利用人肝微粒體的紅霉素的N-脫甲基化和右美沙芬的O-脫甲基化活性可以決定CYP3A4和CYP2D6的活性來評價麻黃對CYP3A4和CYP2D6的活性影響，麻黃對紅霉素的N-脫甲基化和右美沙芬的O-脫甲基化活性抑制率均大于70%，與CYP3A4的抑制劑酮康唑和CYP2D6的抑制劑奎寧丁抑制率均大于95%對照，說明麻黃提取物對CYP3A4和CYP2D6具有抑制作用。此外，在探討提取物的甲醇萃取液和和乙醚萃取液的區(qū)別時，發(fā)現(xiàn)甲醇萃取液的抑制率明顯高于乙醚萃取液，說明麻黃中抑制CYP3A4和CYP2D6的成分是相對極性的。

3結(jié)語

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶在藥物代謝動力學(xué)以及藥物相互作用中，扮演著重要角色，并影響著藥物的效應(yīng)和毒性[50-51]。隨著對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶的深入研究，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶已經(jīng)成為研究藥物配伍影響吸收代謝的主流，是對物質(zhì)基礎(chǔ)研究的補(bǔ)充，本文整理了烏頭湯伍用藥及其活性成分對外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶的作用，通過認(rèn)知外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶對烏頭中有毒生物堿的吸收代謝作用，有助于理解烏頭湯的解毒增效機(jī)制。本文提示在研究中藥配伍機(jī)制時，除了物質(zhì)基礎(chǔ)研究外，還可以綜合考察藥物及其活性成分與轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶的作用。另外，除了外排轉(zhuǎn)運(yùn)體外，攝入性轉(zhuǎn)運(yùn)體對于藥物分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)也具有重要影響，綜合考察藥物對不同轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，可以更全面地了解轉(zhuǎn)運(yùn)體對藥物在體轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制。同時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶基因多態(tài)性可使藥物在療效和毒副作用方面產(chǎn)生顯著的個體差異繼而影響藥物吸收和代謝，提示在烏頭藥對配伍研究中需要考察轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶的綜合作用[52-53]。綜上，本文從“藥物配伍、吸收、代謝”關(guān)系部分詮釋了烏頭藥對配伍的合理性和科學(xué)性，為中藥復(fù)方配伍機(jī)制的研究提供了一定的借鑒與思路。

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.作者：赫宇霏1，慈小燕2,3，伊秀林2,3，曾勇2,3，劉昌孝1,2,3*，李亞卓2,3 單位：1.沈陽藥科大學(xué)，2.天津藥物研究院新藥評價有限公司，釋藥技術(shù)與藥代國家重點實驗室，3.天津藥物研究院