乳液在藥物載體制備方面的研究范文

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《臨床藥物治療雜志》2017年第9期

摘要：Pickering乳液具有成本低、穩(wěn)定性好、毒性小等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于化妝品、食品、醫(yī)藥等方面。利用Pickering乳液制備藥物載體操作簡(jiǎn)單，可改善難溶藥物的溶出，對(duì)藥物具有一定的緩釋效果，其在藥物載體方面具有廣闊的發(fā)展前景。本文綜述了近些年P(guān)ickering乳液在藥物載體方面的研究進(jìn)展，首先簡(jiǎn)要介紹了藥物緩釋技術(shù)及Pickering乳液性質(zhì)；然后重點(diǎn)分析了不同固體粒子穩(wěn)定的Pickering乳液在載藥微球制備中的研究；還探討了Pickering乳液在制備載藥凝膠、載藥多孔支架以及載藥乳劑等方面的應(yīng)用；最后對(duì)Pickering乳液制備藥物載體方面作出展望，隨著該技術(shù)相關(guān)研究的發(fā)展和成熟，藥物載體的穩(wěn)定性、生物相容性等問(wèn)題的突破，利用Pickering乳液制備藥物載體的方法技術(shù)將更有利于藥物載藥體系的發(fā)展。

關(guān)鍵詞：Pickering乳液；固體粒子；藥物載體；緩釋

大多數(shù)藥物不具備緩釋特性，需多次給藥才能保證血藥濃度足量以發(fā)揮治療效果，因此需要通過(guò)藥物緩釋技術(shù)來(lái)解決此問(wèn)題[1]。藥物緩釋技術(shù)指通過(guò)載體以物理或化學(xué)方法裝載藥物，控制藥物進(jìn)入人體病變組織，將小分子藥物以適當(dāng)?shù)臐舛瘸掷m(xù)地釋放出來(lái)[2-3]。藥物緩釋技術(shù)能夠減少給藥次數(shù)，增加藥物治療穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，有利于提高藥物療效、降低毒副作用[4-8]。微球或膠囊、多孔支架因其比表面積大、密度低、孔隙率高等特性，而被廣泛應(yīng)用于藥物載體領(lǐng)域[9]。以多孔支架、微球或膠囊為基體的藥物載體制備方法主要有溶膠-凝膠法[10]、層-層自組裝法[11]和乳液模板法[12]等，乳液模板法與溶膠-凝膠法和層-層自組裝法相比，操作簡(jiǎn)便而得到廣泛關(guān)注。根據(jù)乳液的類型，乳液模板法可分為傳統(tǒng)乳液模板法和Pickering乳液模板法。傳統(tǒng)乳液是指加入表面活性劑穩(wěn)定的乳液，傳統(tǒng)乳液模板制備的多孔材料具有連通的孔結(jié)構(gòu)，但支架力學(xué)性能較差，表面活性劑用量較大，反應(yīng)條件要求嚴(yán)格。1903年RAMSDEN[13]研究發(fā)現(xiàn)水和懸浮有固體顆粒的石蠟混合攪拌，可得到由固體顆粒穩(wěn)定的乳液，隨后PICKERING[14]對(duì)其進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，故稱由固體顆粒穩(wěn)定的乳液為Pickering乳液。固體粒子可被兩相潤(rùn)濕吸附在液液界面上，由于其潤(rùn)濕性的不同可形成油包水（W/O）或水包油（O/W）型乳液[15-16]。固體粒子包括無(wú)機(jī)粒子、有機(jī)粒子和其他粒子，如SiO2、黏土納米粒子、苯乙烯（PS）、病毒等[17-20]。通過(guò)三相接觸角θ來(lái)評(píng)價(jià)固體粒子的潤(rùn)濕性，一般θ＜90°易得到O/W乳液，θ>90°易得到W/O乳液，但是θ不能太大或太小，否則粒子分散在水相或油相中，不能得到穩(wěn)定的Pickering乳液[21]。目前，公認(rèn)的Pickering乳液的穩(wěn)定機(jī)理主要為固體顆粒在油水界面上形成固體顆粒膜，阻隔了乳液液滴之間的碰撞聚并，同時(shí)也增加了液滴之間的相互斥力，兩者共同作用穩(wěn)定乳液[22-23]。利用Pickering乳液制備藥物載體操作簡(jiǎn)便，孔隙比較均勻，可以有效地防止液滴的聚結(jié)，提高穩(wěn)定性；界面微粒層可以提高對(duì)藥物的保護(hù)和控制藥物的釋放，在改善難溶性藥物的溶出方面具有巨大潛力。因此，利用Pickering乳液制備藥物載體對(duì)藥物進(jìn)行緩釋具有廣闊的發(fā)展前景。

1載藥微球或膠囊

微球或膠囊作為藥物載體，可以起到分散、保護(hù)和緩釋藥物的作用，尤其是具有生物相容性的微球或膠囊，在載藥及控制釋放方面具有廣闊的應(yīng)用空間[24-26]。當(dāng)載藥微球或膠囊進(jìn)入人體后，體液由孔道滲入載體內(nèi)部形成藥液，使得微球或膠囊內(nèi)外形成濃度差，導(dǎo)致內(nèi)部藥液不斷向微球或膠囊外釋放，實(shí)現(xiàn)藥物的釋放，通過(guò)控制例如載體孔徑、殼層厚度等可達(dá)到對(duì)藥物釋放速度的調(diào)節(jié)。通過(guò)選擇無(wú)機(jī)粒子、有機(jī)粒子或復(fù)合粒子穩(wěn)定Pickering乳液可制備出不同種類不同結(jié)構(gòu)的載藥微球或膠囊。

1.1無(wú)機(jī)粒子

利用無(wú)機(jī)粒子穩(wěn)定的Pickering乳液制備載藥微球或膠囊的制備方法可分為乳液干燥法、乳液聚合法等。

1.1.1Pickering乳液干燥法

采用Pickering乳液干燥法制備載藥微球或膠囊的過(guò)程是先將藥物溶入到油相或水相中，再用無(wú)機(jī)粒子制備穩(wěn)定的Pickering乳液，然后將油相或水相除去，得到載藥微球或膠囊。載藥微球或膠囊的載藥性能與無(wú)機(jī)粒子性質(zhì)、油相種類、油相與無(wú)機(jī)粒子比例等因素有關(guān)。SIMOVIC等[27]用帶有正電荷或負(fù)電荷的脂質(zhì)作為油相，親水性多孔SiO2固體粒子作為穩(wěn)定劑，制備O/W型Pickering乳液，再通過(guò)噴霧干燥將水相除去，使膠囊成為干粉狀，提高難溶性藥物的溶出率和生物利用度，得到多孔結(jié)構(gòu)的吲哚美辛載藥微囊；在大鼠的口服給藥研究中，Pickering乳液所得到的載藥微囊的絕對(duì)生物利用度優(yōu)于普通乳液。WEI等[28]以溶有聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）的CH2Cl2為油相，以SiO2粒子穩(wěn)定O/W型Pickering乳液，通過(guò)溶劑蒸發(fā)將CH2Cl2除去和酸洗有效地將SiO2粒子除去，制備無(wú)毒、生物相容性好的PLGA微球，過(guò)程見(jiàn)圖1；在緩沖溶液中（pH=7.2，5，3，1）測(cè)得布洛芬（IBU）的載藥量為5.26%～29.49%，包封率為73.60%～97.76%，在pH為7.2時(shí)，9000min后仍有將近25%的IBU沒(méi)有釋放，PLGA微球?qū)BU有一定的緩釋效果。此外，WEI等[29]用埃洛石穩(wěn)定Pickering乳液，以類似的方法得到PLGA微球；但是藥物的緩釋性能比用SiO2穩(wěn)定的Pickering乳液制備的微球的緩釋性能差，pH=7.2、7000min后，IBU的釋放量達(dá)到75%左右，IBU的裝載量和包封率隨pH的增大而減小。可將Pickering乳液與其它技術(shù)理論相結(jié)合，擴(kuò)寬Pickering乳液的應(yīng)用范圍，ZHANG等[30]將溶于左旋聚乳酸（PLLA）的CH2Cl2作為油相，用疏水性SiO2穩(wěn)定W/O型Pickering乳液，將該P(yáng)ickering乳液逐滴注射到含有疏水性SiO2的培養(yǎng)皿中，使SiO2粒子覆蓋在Pickering乳液的液滴表面，干燥后去除水相和油相得到多孔膠囊，該膠囊100h后釋放了大約42%的模擬藥物，對(duì)藥物具有緩釋效果。

1.1.2Pickering乳液聚合法

通過(guò)在Pickering乳液中發(fā)生聚合反應(yīng)制備微球或膠囊，然后將微球或膠囊放入藥物溶液中，得到載藥微球或膠囊，其操作簡(jiǎn)單，可通過(guò)調(diào)節(jié)釋放介質(zhì)的溫度來(lái)調(diào)節(jié)藥物釋放速率。ZHANG等[33]用甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷改性的二氧化硅穩(wěn)定W/O型反相Pickering乳液，以N-異丙基丙烯酰胺的水溶液為內(nèi)相，以溶有二乙烯基苯和甲基丙烯酸甲酯的液態(tài)石蠟為外相，經(jīng)乳液聚合得到溫敏性聚N-異丙基丙烯酰胺/聚甲基丙烯酸甲酯/二氧化硅復(fù)合微膠囊；將此微膠囊放入IBU的乙醇溶液，可制備具有藥物緩釋效果的載藥微膠囊，可通過(guò)調(diào)節(jié)壁厚和釋放介質(zhì)的溫度來(lái)調(diào)節(jié)藥物釋放速率。LU等[34]用坡縷石（PAL）穩(wěn)定O/W型Pickering乳液，將甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯（DEAEMA）單體、甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體、交聯(lián)劑二甲基丙烯酸乙二醇酯和引發(fā)劑偶氮二異丁腈（AIBN）溶于甲苯中作為油相，聚合后制備PDEAEMA/PAL復(fù)合微球，將該微球放入羅丹明B乙醇溶液中，制備載藥微球。該微球?qū)α_丹明B的包封率大約為13.5%，通過(guò)調(diào)節(jié)pH可調(diào)控藥物釋放速率。ZHU等[35]將均苯三甲酸（BTC）、單體MMA和引發(fā)劑AIBN溶于油相，Cu2+溶于水相，用Fe3O4納米粒子穩(wěn)定O/W型Pickering乳液，經(jīng)Cu3(BTC)2納米晶體在油水界面原位生長(zhǎng)和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）聚合作用得到超穩(wěn)定中空微球，制備過(guò)程見(jiàn)圖3，該微球具有很好的裝載量和緩釋特性，50℃、12h后測(cè)得該微球?qū)BU的裝載能力為250mg/g，45℃時(shí)10mg微球的藥物總釋放時(shí)間為7h，裝載量和釋放特性受溫度的影響。

1.1.3其他方法

通過(guò)界面結(jié)晶或得到水凝膠制備載藥微球或膠囊，WANG等[36]用碳酸鈣穩(wěn)定O/W型Pickering乳液，向乳液中通CO2氣體以及加入CaCl2水溶液，通過(guò)碳酸鈣結(jié)晶制備碳酸鈣膠囊；膠囊的包封率達(dá)到60%，純檸檬烯的釋放時(shí)間少于5min，膠囊對(duì)檸檬烯的釋放時(shí)間超過(guò)40min，具有一定的緩釋效果。ZHOU等[37]以γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷改性的SiO2納米顆粒穩(wěn)定W/O型Pickering乳液為模板，采用反復(fù)凍融法成功制備了聚乙烯醇水凝膠/二氧化硅復(fù)合微球，此中空復(fù)合微球?qū)喖谆{(lán)有良好的包覆能力和緩釋作用；由于制備過(guò)程低溫凝膠化，該微球特別適合裝載溫敏性藥物。

1.2有機(jī)粒子及無(wú)機(jī)/有機(jī)復(fù)合粒子

也有研究者用有機(jī)粒子或無(wú)機(jī)/有機(jī)復(fù)合粒子作為穩(wěn)定劑制備Pickering乳液載藥微球或膠囊。LIU等[38]通過(guò)在Pickering乳液中發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)來(lái)制備載藥微球，預(yù)先將硫醇、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、光引發(fā)劑和IBU溶于油相中，以殼聚糖為穩(wěn)定劑制備O/W型Pickering乳液，再紫外光照射乳液10min，得到殼聚糖/硫醇-烯微球，在殼聚糖/硫醇-烯微球中IBU的包封率均接近100%，緩釋效果良好。LIU等[39]則通過(guò)在Pickering乳液中發(fā)生聚合反應(yīng)來(lái)制備膠囊，具體做法是利用沸石咪唑酯骨架材料（ZIF-8）穩(wěn)定W/O型Pickering乳液，水相包含丙烯酰胺、聚乙二醇和海藻酸鈉（alginate），丙烯酰胺經(jīng)聚合作用發(fā)生相分離，最后在ZIF-8的作用下海藻酸鈉凝膠化制備yolk-shell型ZIF-8/alginate微膠囊，該方法可形成一囊多核的微膠囊；將微膠囊放入羅丹明B溶液中，制備載藥膠囊。該膠囊對(duì)羅丹明B具有緩釋效果，70min釋放率為55%。也有研究者[40]將Pickering乳液模板法和層層自主裝法相結(jié)合制備載藥膠囊，擴(kuò)寬Pickering乳液在藥物載體方面的應(yīng)用。具體制備過(guò)程是用聚乙烯亞胺/鋰皂石復(fù)合粒子穩(wěn)定水包二甲苯Pickering乳液，在乳滴界面依次不斷吸附海藻酸和殼聚糖天然聚電解質(zhì)，通過(guò)層層自組裝法制備海藻酸-殼聚糖微膠囊，加入異丙醇洗滌得到中空微膠囊，將其浸入含有IBU的磷酸緩沖溶液中，制備載藥中空微膠囊；中空微膠囊對(duì)布洛芬的裝載量為150mg/g，且聚電解質(zhì)層數(shù)越多，IBU釋放速度越慢。

2載藥凝膠、多孔支架及載藥乳劑

Pickering乳液也可用于制備載藥凝膠或載藥多孔支架。ZHOU等[41]采用聚(N-異丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸酯磺胺嘧啶)（PNS）納米凝膠穩(wěn)定O/W型Pickering乳液，預(yù)先將抗癌藥物阿霉素（DOX）溶于油相中，將Pickering乳液溶劑蒸發(fā)后得到載藥PNS納米凝膠，結(jié)果表明DOX的包封率接近100%，載藥量達(dá)到15%，具有較好的緩釋效果，無(wú)突釋現(xiàn)象產(chǎn)生。CHEN等[42]利用氧化石墨烯/聚乙烯醇（GO/PVA）穩(wěn)定O/W型Pickering乳液，預(yù)先將丙烯酰胺、N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺和過(guò)硫酸鉀加入水相中，經(jīng)水相聚合作用得到多孔GO/PVA凝膠，將凝膠浸入DOX溶液中制備載藥GO/PVA凝膠，該載藥凝膠具有較好的抗癌性能和緩釋作用。HU等[43]以聚乳酸疏水改性的羥基磷灰石（g-HAp）為穩(wěn)定粒子，PLLA溶于CH2Cl2溶液為油相，將藥物IBU加入油相中，制備Pickering乳液，再將CH2Cl2和水蒸發(fā)后得到結(jié)構(gòu)可控的HAp/PLLA納米復(fù)合載藥多孔支架，其制備和藥物釋放過(guò)程見(jiàn)圖4；研究顯示IBU釋放速度隨著釋放介質(zhì)的pH和g-HAp納米粒子濃度的增加而加快，多孔支架對(duì)IBU具有明顯的緩釋作用。該研究團(tuán)隊(duì)還制備了g-HAp/PLGA[44]和g-HAp/PCL[45]載藥多孔支架，載藥多孔支架均對(duì)IBU藥物具有緩釋作用。Pickering乳液還可以用于制備載藥乳劑。SIMOVIC等[46]利用SiO2粒子穩(wěn)定O/W型Pickering乳液，親油性藥物鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）溶于聚二甲基硅氧烷（PDMS），納米SiO2包覆著載有藥物的PDMS液滴，該方法有利于解決生物相容性低和難溶性藥物方面的問(wèn)題。FRELICHOWSKA等[47]利用疏水性SiO2穩(wěn)定的水/硅油Pickering乳液來(lái)緩釋咖啡因藥物，通過(guò)與相同配比的表面活性劑穩(wěn)定的乳液對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，藥物在Pickering乳液中釋放更慢，皮膚對(duì)Pickering乳液中藥物的吸收速率更快。ANDREA等[48]采用淀粉粒子穩(wěn)定O/W型Pickering乳液，含有百里酚或兩性霉素B的乳液具有抗真菌性，該乳液在口腔抗真菌疏水性藥物輸送上具有一定的發(fā)展前景。LECLERCQ等[49]用環(huán)糊精穩(wěn)定O/W型Pickering乳液，該乳液對(duì)硝酸益康唑鹽藥物具有一定的緩釋效果。SHAH等[50]采用離子交聯(lián)法得到殼聚糖-三聚磷酸鹽粒子，用殼聚糖-三聚磷酸鹽粒子穩(wěn)定O/W型Pickering乳液，該乳液對(duì)姜黃素有一定的緩釋效果。劉若林等[51]將層狀金屬氫氧化物（LDH）顆粒分別與改性海藻酸鈉（DA）和傳統(tǒng)表面活性劑（CTAB）穩(wěn)定Pickering乳液，得到乳液液滴大小均勻，穩(wěn)定性較好的Pickering乳液，研究表明，LDH-DA復(fù)配Pickering乳液體系釋藥速率低于LDH-CTAB復(fù)配Pickering乳液體系。

3展望

Pickering乳液具有如下特點(diǎn)：①固體粒子用量少，成本低；②制備藥物載體所用的大多數(shù)固體粒子無(wú)毒且制備結(jié)束后固體粒子易除去，安全性更高；③因?yàn)榧{米粒子的物化性質(zhì)比表面活性劑更穩(wěn)定，不易受溫度、油相種類和pH的影響，Pickering乳液穩(wěn)定性更好；④可功能化改性，如Pickering乳液可加入磁性粒子，制備出磁性藥物載體，在靶向給藥方面具有應(yīng)用價(jià)值；⑤Pickering乳液在外界刺激下發(fā)生破乳、相分離、相反轉(zhuǎn)等，可制備環(huán)境響應(yīng)型Pickering乳液（如溫度敏感型、磁場(chǎng)敏感型、pH響應(yīng)型）將其運(yùn)用于藥物載體方面。但是目前所使用的固體粒子種類少，需不斷發(fā)現(xiàn)新型的具有特殊功能的固體粒子，并將Pickering乳液與新技術(shù)新理論相結(jié)合，擴(kuò)展其在藥物載體方面的應(yīng)用，將Pickering乳液與其他制備藥物載體的技術(shù)相結(jié)合。采用Pickering乳液制備藥物載體具有操作簡(jiǎn)便、靈活可控、載藥方便、環(huán)境友好以及可選擇不同的固體粒子調(diào)節(jié)藥物載體滲透性等優(yōu)點(diǎn)，但存在藥物載體在生物環(huán)境中的穩(wěn)定性和相容性等問(wèn)題，如何通過(guò)簡(jiǎn)便易控的方法改善藥物載體的穩(wěn)定性及相容性需要更深入的研究。隨著Pickering乳液技術(shù)不斷發(fā)展，利用Pickering乳液制備藥物載體的方法也將會(huì)逐步趨于成熟，造福于廣大患者。

參考文獻(xiàn)

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作者：戈明亮；湯微 單位：華南理工大學(xué)