血管生物學對門靜脈治療的影響范文

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《臨床肝膽病雜志》2015年第三期

1肝內血管病理生理學

1．1肝竇狀內皮細胞(liversinusoidalothelialcells，LSEC)肝臟大多數內皮細胞駐留在肝竇，而這些細胞稱為LSEC，它與肝臟其他部位的內皮細胞不同［9］，窗孔是其特征性的結構，其窗孔沒有隔膜，內皮下沒有基底膜，可以幫助竇腔中的大分子通過內皮細胞，轉運到狄氏間隙，從而進入肝細胞內。LSEC的窗孔屬于動態結構［10］，在肝細胞和血液的物質交換過程中起著篩選屏障作用，窗孔的缺失會影響到它的篩選屏障作用，受到多種因素的調節，其中血管內皮生長因子(vascularothe-lialgrowthfactor，VEGF)是調節LSEC窗孔大小與數量的最重要的分子，具有維持LSEC窗孔的作用［11－12］。在體外實驗中，在沒有VEGF的培養液中培養LSEC，可以造成窗孔的缺失，而補充VEGF后可以使窗孔結構恢復［13］;而在動物實驗中，條件性敲除小鼠的血管內皮生長因子受體(VEGFR)1可以使VEGF信號通路中斷從而導致窗孔的缺失，而恢復VEGFR1可以使窗孔的結構恢復［14］。此外，除了VEGF外還有許多生長因子也可以調節LSEC的結構，其中大多數是受體型絡氨酸激酶的激活劑，包括血管生成素、配體、成纖維細胞生長因子［15］。另外，LSEC還受到生物力學的調節，如剪切力，剪切力的主要作用是調節LSEC的內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性，從而調節肝竇的血流量和血管緊張度，LSEC暴露于不同程度的血流將導致不同程度的eNOS的活化以及NO的釋放［16］。當肝臟發生損害時，LSEC會發生巨大的變化，其中最顯著的變化是毛細血管化，其特點是LSEC的窗孔缺失以及基底膜基質在LSEC表面的異常堆積［9］。而除了解剖學改變外，LSEC還發生了許多生化學改變，例如，在肝臟發生損傷后，LSEC的eNOS活性減退，從而產生的NO減少，NO的減少在肝損害的強烈血管收縮中發揮著關鍵作用，因此對門靜脈高壓具有重要作用［17］。

1．2肝內血管重建新的血管在已存在的血管基礎上形成的過程稱為血管再生，通過兩種不同的生成方式發生，一是血管生成生長因子通過活化內皮細胞，促進已存在的血管的基底膜降解，使得內皮細胞、周皮細胞、平滑肌細胞分離并向血管生成刺激物遷移，之后內皮細胞增殖，形成堅實的芽體，與相鄰的芽體或者血管相連，最后內皮細胞停止增殖并相互連接，連接周皮細胞、基底膜細胞，構成新的血管，稱為出芽式血管生成［18］;一是毛細血管的兩個相對的壁向彼此延伸形成管腔內的支柱，相對的內皮細胞的細胞連接發生重組，以促進支柱的進一步增長，最后導致毛細血管分裂為兩個新生的血管，稱為套疊式血管生成［19］。兩種血管再生方式都受到許多信號通路的調節，其中重要的是Notch和Notch配體。在動物實驗中，條件性敲除Notch1小鼠發生套疊式血管生成，結節性再生和門靜脈高壓，從這些小鼠中獲取的LSEC表現出內皮窗孔的減少。這些發現提示，Notch1對維持LSEC窗孔是必需的，且導致了病理性的套疊式血管再生，結節性再生、門靜脈高壓，而不規則的血流模式也是套疊式血管再生的結果，可能導致肝內循環的血管阻力增加，導致門靜脈高壓［20］。肝臟發生損傷時，LSEC的NO產生減少，刺激細胞增殖，上調各種血管表面標志物，導致LSEC窗孔的丟失，進而發生肝微血管床的失分化和毛細血管化，這些改變促進了血管的重建及肝血竇血管的收縮［21］，從而使肝臟血管阻力增加，也是肝內門靜脈高壓的早期特點。

2腸系膜血管病理生理學

從內臟循環到門靜脈的血流增加使得門靜脈壓力增高，從而導致門靜脈高壓的維持和惡化。內臟循環中動脈血管舒張在增加門靜脈血流中發揮重要的作用。因此，要改善門靜脈高壓，阻止內臟循環中的動脈血管舒張是非常必要的。再者，阻止側枝循環的發展對降低門體分流性腦病和靜脈曲張破裂出血是非常有用的。

2．1腸系膜血管的收縮/舒張動態變化內臟循環中的動脈血管舒張是門靜脈高壓的一個重要特點，內臟動脈血管舒張增加了進入門靜脈的血流，加劇了門靜脈高壓。由于肝內外循環的血管緊張度的不同調節(肝內血管收縮、肝外血管舒張)，血管舒張分子的器官和(或)組織特異性調節是至關重要的。內臟動脈血管舒張受到內皮細胞、平滑肌細胞及外膜層(包含神經末端)等細胞功能的影響。內臟循環中eNOS來源的NO增加在動脈血管舒張中發揮著主要作用，最近的研究闡釋了肝硬化中eNOS新的調節機制涉及了腎素－血管緊張素系統，腎素－血管緊張素系統在血壓控制、體液及電解質平衡中發揮著至關重要的作用［22］。除了NO，還有其他的血管舒張分子，如CO、前列環素(PGI2)、腎上腺髓質素、內源性大麻素、內皮依賴性超極化因子(othelium－depenthyperpolarizingfactor，EDHF)。伴隨著血管舒張，內臟和系統的動脈表現出對血管收縮劑的低反應。這不僅是因為上述血管舒張分子的增加，還因為血管平滑肌細胞收縮性RhoA/Rho激酶信號通路及這些動脈的交感神經反饋受損［23］。在內臟和系統循環中動脈平滑肌細胞的各種血管收縮分子減少，包括神經肽Y、尾加壓素Ⅱ［24］、血管緊張素和緩激肽［25］，均導致了門靜脈高壓的腸系膜血管收縮能力受損。

2．2腸系膜血管重建腸系膜血管床的血管重建是門靜脈高壓的主要結果之一。在伴有門靜脈高壓的肝硬化老鼠模型中，發現在內臟和系統循環中的動脈管壁變薄［26］。動脈管壁包括內皮細胞、平滑肌細胞及動脈外膜。使動脈管壁變薄的細胞和分子機制仍有待闡明，其中一種假設是腸系膜動脈的平滑肌細胞的凋亡增加導致變薄，動脈變薄導致動脈的收縮反應受損。此外，動脈變薄通過血管連接的結構和成分的改變導致滲透性增加，進而導致水腫和腹水的發生。因此，由門靜脈高壓所致的血流動力學改變引起的動脈變薄有助于維持血管舒張、加劇門靜脈高壓［27］。

3肝外側枝循環形成

針對門靜脈壓力的增加，側枝循環開放發生門體分流［28］。門靜脈壓力的改變首先由腸道微循環感知，之后被內臟循環的動脈感知［29］。這些血管床反過來產生各種血管生成因子，如VEGF、胎盤生長因子(placentalgrowthfactor，PIGF)等，刺激血管生成，促進門體分流的形成。使用血管腐蝕技術發現門靜脈高壓鼠的內臟循環中側枝的形成是出芽式、套疊式血管生成［30］。門體分流可以使得門靜脈系統的壓力減輕。然而，門靜脈壓力仍然升高，因為內臟血管擴張使得內臟血流增加。另外，門體分流可以導致嚴重的并發癥，如靜脈曲張破裂出血、肝性腦病［31］。到什么程度時血管開放形成門體分流仍是一個需要探討的問題。有關門靜脈高壓和肝硬化的實驗模型顯示，門體分流可以通過各種不同的方法減少，包括anti－VEGFR2或者anti－VEGF/anti－PDGF聯合、PIGF、脂肪因子ape-lin、索拉菲尼、大麻素信號。然而，側枝血管的減少并不能使門靜脈壓力降低至正常水平，因為這種減少并不能顯著改變門靜脈血流。

4相關治療

4．1他汀類藥物他汀類藥物在血管生物學和門靜脈高壓治療中得到了極大的重視，因為它們可以刺激eNOS，激活內皮NO的產生［32］，還可能刺激對肝臟有益的下游信號分子。他汀類的其中一個作用機制是通過刺激Kruppel樣轉錄因子(Kruppel－likefactors，KLF)2的表達選擇性地作用于LSEC［33］。KLF2在血管內皮細胞高表達，通過上調各種血管保護基因的表達來保護內皮細胞［34］，其中就包括eNOS。有趣的是:過表達KLF2的LSEC可以導致HSC沉默，提示他汀類通過上調KLF2發揮的抗纖維化作用是由LSEC調節的［35］。此外，他汀類也可以直接作用于HSC而發揮抗纖維化作用，動物實驗表明肝纖維化的老鼠模型早期使用阿托伐他汀可以減弱HSC的活化和纖維化，另外，阿托伐他汀可以在體外和體內實驗中誘導肝肌成纖維細胞的衰老［36］，還可以通過抑制Rho－激酶和激活eNOS來降低肝硬化鼠的門靜脈壓力，另外，Rho－激酶通過調節活化的HSC的緊縮可以增高肝硬化的肝內抵抗，而通過抑制Rho－激酶可以降低肝內抵抗從而降低門靜脈壓力［32］。以上數據都表明他汀類藥物可以降低肝硬化患者門靜脈壓力。

4．2奧貝膽酸(obeticholicacid，OCA)和VEGFOCA是一種半合成的膽汁酸類似物，是法尼酯衍生物X受體(farnesoidXreceptor，FXR)強大的選擇性興奮劑［37］。最近的研究指出OCA通過增加肝內eNOS活性［分別通過下調Rho－激酶和上調二甲基精氨酸二甲胺水解酶(dimethylargininedimethylamin-ohydrolase，DDAH)2］，減少由硫代乙酰胺(thioacetamide，TAA)誘導和膽管結扎的鼠肝內抵抗，減輕門靜脈高壓［38］。許多臨床前期研究支持抑制VEGF可能對門靜脈高壓具有有益的治療效果。抑制VEGF的機制包括減少腸系膜血管和門體靜脈側枝生成及減少肝內血管重塑和纖維發生，其結果還包括減少血管通透性和腹水。此外，一些數據指出VEGF本身在肝組織愈合、肝竇常態化、再生中發揮重要作用，例如，VEGF可以通過對巨噬細胞浸潤的作用以及促進機制退化的作用誘導纖維化的消退［39］。此外，還有一項研究表明，VEGF的功能恢復可以使得缺失的LSEC窗孔重建，進而逆轉門靜脈高壓及其次要臨床表現［13］，由此可見VEGF在門靜脈高壓中的作用是非常重要的。5前景與展望綜上所述，肝內外血管的改變與門靜脈高壓的發生發展顯著相關，影響肝內外血管阻力、血流量的細胞及信號通路及血管新生重建在門靜脈高壓中發揮著重要作用。但仍然有許多新的領域需要探索。血管生物學與腸肝軸的相關關系在PTH中發揮著一定的作用，起關鍵作用的TLR信號通路是如何啟動及血管通透性如何改變而導致細菌移位均在PTH的發生發展過程中可能起著重要作用，但是相關的分子機制研究幾乎沒有;另外，詳細了解VEGF誘導通路對理解PTH中的肝內外新血管生成的機制也至關重要;同時還有一些仍未發現，但是在PTH的發生發展過程發揮重要作用的領域還包括細胞外基質成分以及其信號通路在血管細胞中的作用等，特別是某些細胞外基質成分可能在與門靜脈高壓相關的血管重建中發揮重要作用。因此進一步深入了解它們的作用機制及靶向分子通路，將為我們治療門靜脈高壓提供新的治療前景。

作者：任曉麗時永全韓英單位：第四軍醫大學西京消化病醫院腫瘤生物學國家重點實驗室