抗病毒治療慢性乙型肝炎探討范文

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《肝臟雜志》2016年第10期

摘要：

目的分析慢性乙型肝炎患者的不同抗病毒治療方式與療程對(duì)肝組織學(xué)的影響，探討臨床用藥的最佳方案。方法回顧性總結(jié)142例慢性乙型肝炎患者，分析其用藥方式、療程、肝臟生化學(xué)、病毒學(xué)、血清學(xué)、肝組織學(xué)等相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果病毒學(xué)完全應(yīng)答：干擾素組58．93％（33／56），核苷（酸）類似物組90．20％（46／51），未抗病毒組0；HBeAg轉(zhuǎn)陰率：干擾素組39．29％（22／56），核苷（酸）類似物組15．68％（7／51），未抗病毒組6％（2／35）；HBsAg轉(zhuǎn)陰率：干擾素組21．43％（12／56），核苷（酸）類似物組1．96％（1／51），未抗病毒組0；組織學(xué)應(yīng)答：炎癥改善方面，療程≤1年者為干擾素組＞核苷（酸）類似物組＞未抗病毒組，療程＞1年者為核苷（酸）類似物組＞干擾素組＞未抗病毒組，而肝組織纖維化改善方面，不論療程長短均為核苷（酸）類似物組＞干擾素組＞未抗病毒組。結(jié)論抗病毒治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答者肝臟組織學(xué)均能得到不同程度的改善；核苷（酸）類似物抗病毒治療2年以上者肝組織學(xué)改善程度優(yōu)于干擾素。

關(guān)鍵詞：

乙型肝炎；抗病毒治療；病毒學(xué)應(yīng)答；組織學(xué)改變

慢性乙型肝炎是一個(gè)慢性進(jìn)行性發(fā)展的疾病，預(yù)防和阻止其向肝硬化、肝癌發(fā)展是治療的總目標(biāo)。已有較多的研究顯示在同樣的遺傳背景下，HBV載量與疾病進(jìn)展密切相關(guān)［1］。抗病毒治療可以改善肝功能，防止疾病進(jìn)一步發(fā)展，但是對(duì)組織學(xué)的改善程度是否能達(dá)到預(yù)期效果，由于難以反復(fù)進(jìn)行肝活組織檢查而研究相對(duì)較少。肝臟組織病理檢查是明確診斷、衡量炎癥活動(dòng)度、纖維化程度，以及判定藥物療效最可靠的方法。本研究采取回顧性隊(duì)列分析評(píng)價(jià)抗病毒治療對(duì)患者治療前后肝臟組織學(xué)的影響。

一、資料和方法

1、研究對(duì)象

2005年1月至2014年5月福建省泉州市解放軍第一八○醫(yī)院肝病中心診治的慢性乙型肝炎患者142例，男性111例，女性31例，年齡14～62歲。所有病例符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)及傳染病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)，能夠接受2次以上肝穿刺病理檢查，并自動(dòng)簽署肝穿刺知情同意書，無肝穿活檢禁忌；無重疊其他疾病；無肝硬化失代償期或肝癌患者。接受抗病毒治療107例，其中干擾素組（IFN）56例，普通干擾素（37例）劑量500萬單位，隔日1次，皮下注射；聚乙二醇化干擾素（19例）為180μg，每周1次，皮下注射；核苷（酸）類似物組（NA）51例，抗病毒藥物分別為拉米夫定12例、阿德福韋酯5例、替比夫定3例及恩替卡韋31例；未抗病毒組（Nonantiviral，Non）35例，間斷口服雙環(huán)醇、天晴甘平等保肝治療。

2、實(shí)驗(yàn)室檢查

肝功能檢測(cè)采用美國貝克曼CX－10全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒由貝克曼公司提供；HBV標(biāo)志物檢測(cè)采用瑞士羅氏公司的Cobase601型電化學(xué)發(fā)光儀，試劑盒由羅氏公司提供；HBVDNA檢測(cè)采用美國安捷倫MX3000P實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀，試劑由上海申友生物公司提供，最低檢測(cè)水平為500IU／mL。

3、病理組織學(xué)檢查

巴德一次性活檢穿刺針（16g），標(biāo)本長度1．5～2．0cm。鏡下至少包括6個(gè)以上匯管區(qū)。肝穿標(biāo)本連續(xù)切片。常規(guī)蘇木精－伊紅、網(wǎng)狀纖維染色，并由2名病理科醫(yī)師讀片后確定病理診斷結(jié)果。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)按炎癥活動(dòng)度和纖維化程度分為G1～4級(jí)和S1～4期。

4、主要觀察指標(biāo)

（一）病毒學(xué)應(yīng)答

完全應(yīng)答：HBVDNA陰轉(zhuǎn)；部分應(yīng)答：HBVDNA陽性但定量下降≥102IU／mL；無應(yīng)答：HBVDNA下降＜102IU／mL。

（二）病理組織學(xué)療效評(píng)估

半定量計(jì)分系統(tǒng)（SSS）：炎癥活動(dòng)度半定量計(jì)分系統(tǒng)和纖維化半定量計(jì)分系統(tǒng)參照文獻(xiàn)［2］。

5、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以珔x±s表示。分析不同治療方式在不同療程對(duì)肝組織學(xué)的影響時(shí)，引入治療前炎癥、纖維化評(píng)分作為協(xié)變量，剔除治療前基線不平衡因素，采用單因素－協(xié)方差分析；分析不同組合對(duì)肝組織學(xué)改變的影響，采用單因素－協(xié)方差分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1、研究對(duì)象的基線特征和療程

3組患者的基線特征和療程見表1。

2、病毒學(xué)應(yīng)答和血清學(xué)應(yīng)答

完全應(yīng)答：IFN組58．93％（33／56），NA組90．20％（46／51），Non組為0。HBeAg轉(zhuǎn)陰率：IFN組39．29％（22／56），NA組15．68％（7／51），Non組6％（2／35）。HBsAg轉(zhuǎn)陰率：IFN組相對(duì)較高21．43％（12／56），NA組1．96％（1／51），Non組為0。發(fā)生病毒學(xué)突破：IFN組19．64％（11／56），NA組3．9％（2／51），Non組為0。

3、療效評(píng)價(jià)

（一）抗病毒治療對(duì)肝組織病理學(xué)影響定性分析

炎癥方面，IFN組與NA組治療前以G2、G3為主，治療后G1、G2病例數(shù)增多明顯，治療后G3、G4者較之前均減少。而Non組以G1、G2為主，其次G4，治療后仍以G1、G2為主，但其中G1病例數(shù)明顯減少，而G2、G3病例數(shù)呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)。纖維化方面，IFN組與NA組治療前以S3、S4為主，治療后以S1、S2病例數(shù)增多明顯，治療后S3、S4病例數(shù)減少。而Non組治療前以S1、S2為主，治療后以S3、S4病例數(shù)增多明顯，治療后S0、S1病例數(shù)減少。見表2。

（二）抗病毒治療對(duì)患者肝臟病理學(xué)影響半定量分析

每位患者治療前G、S基線水平不同，為剔除這方面影響因素，引入?yún)f(xié)方差分析修正均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)誤差，達(dá)到更準(zhǔn)確的分析結(jié)果，即消除治療前G或S差異后，三種治療方式與療程的交互作用對(duì)△G、△S有顯著性差異。見表3。通過線性分析（見圖1、圖2），在療程≤1年時(shí)，對(duì)治療前后肝組織炎癥程度的改善是IFN組＞NA組＞Non組，而在療程＞1年，NA組＞IFN組＞Non組；對(duì)治療前后肝纖維化程度改善則無論療程如何，NA組＞IFN組＞Non組。通過多重比較分析各組，其中NA＞2年組與其他組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，改善最明顯。

（三）抗病毒治療對(duì)HBVDNA的影響

通過線性分析（見圖3），治療前后HBVDNA的改善則無論療程如何，NA組＞IFN組＞Non組。再通過多重比較分析各組，其中NA治療1～2年HBVDNA改善最明顯。

三、討論

在指南論及抗病毒一般適應(yīng)證中，ALT＜2ULN者，KnodellHAI［3］≥4或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，或年齡＞40歲即使ALT持續(xù)正常，若KnodellHAI≥4或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，也應(yīng)積極抗病毒治療。本研究表明，IFN組與NA組治療前后無論是炎癥或是纖維化均得到改善，而Non組纖維化程度反而加重。未抗病毒組以G1或S1為主要群體者，即使通過保肝等治療，病情逐漸進(jìn)展呈G2、G3或S2－S4為治療后主要改變，炎癥與纖維化程度均加重，提示即使G1患者也不宜掉以輕心，也應(yīng)積極給予抗病毒治療；而治療前G4者炎癥并非持續(xù)加重，可自然緩解，但壞死后纖維組織增生，出現(xiàn)肝纖維化，甚至肝硬化。不同治療方式對(duì)肝組織學(xué)的影響隨療程的延長而發(fā)生變化，同時(shí)，不同療程對(duì)肝組織學(xué)的影響亦會(huì)因治療方式而不同。核苷（酸）類似物抗病毒治療2年以上，無論肝組織炎癥、纖維化程度改變均最為明顯，組織學(xué)改善程度最好；而未抗病毒治療＞2年患者的組織學(xué)改善程度最小，甚至加重。另外，不同治療方式導(dǎo)致病毒學(xué)應(yīng)答差異顯著，卻不隨療程延長而變化，核苷（酸）類似物抗病毒治療1～2年病毒學(xué)應(yīng)答最為明顯，可能與所應(yīng)用的核苷（酸）類似物是以拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋為主要代表的快速強(qiáng)效抗病毒藥物有關(guān)。未抗病毒治療組基本未發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答。無論是干擾素或是核苷（酸）類似物抗病毒治療后的組織學(xué)改善均較未抗病毒組明顯改善，由此證實(shí)抗病毒治療至關(guān)重要，且療程越長，組織學(xué)改變?cè)矫黠@。亦可發(fā)現(xiàn)核苷酸類似物的效果優(yōu)于干擾素，尤其在療程＞2年者，提示應(yīng)用核苷酸類似物2年后的肝臟組織學(xué)改善最為顯著。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，肝臟組織學(xué)改善與病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果改善并非一致，服用核苷（酸）類似物療程不足1年者，肝組織學(xué)改善遜于干擾素；但療程在1年以上者，對(duì)組織學(xué)改善與病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果是基本一致的，不同的是組織學(xué)改善較病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果略有滯后，其原因考慮與部分核苷（酸）類似物抗病毒治療的患者長期用藥可能出現(xiàn)耐藥有關(guān)，也可能由于組織炎癥活動(dòng)［4］與HBVDNA水平之間存在著顯著相關(guān)性，組織炎癥活動(dòng)［5］刺激形成了肝纖維化，而肝組織炎癥、纖維化程度亦可因抑制而減輕。干擾素較核苷酸類似物有很好的HBsAg及HBeAg轉(zhuǎn)換率，但干擾素治療患者耐受性差及不良反應(yīng)事件較多，難以堅(jiān)持；而核苷（酸）類似物應(yīng)用簡(jiǎn)便、患者耐受性好、一線用藥快速強(qiáng)效，同時(shí)也存在長期用藥可能耐藥，甚至反彈的風(fēng)險(xiǎn)［6］。本研究表明，核苷（酸）類似物抗病毒治療2年以上可能對(duì)肝臟組織學(xué)的改善最為明顯，這對(duì)臨床用藥選擇有所啟示，因此核苷（酸）類似物的治療越來越受到臨床重視。但干擾素抗病毒治療也功不可沒，雖然沒有足夠的證據(jù)確定干擾素能改善HBV相關(guān)肝硬化患者的組織學(xué)，然而大量研究表明，傳統(tǒng)的干擾素治療或長效干擾素可以減少纖維化的進(jìn)展和肝代謝失調(diào)以及肝細(xì)胞癌的發(fā)生，在國外一項(xiàng)針對(duì)HBeAg陽性和HBeAg陰性患者的研究中［7］，大量干擾素抗病毒治療與未抗病毒的病例進(jìn)行對(duì)照研究，干擾素可顯著減少肝硬化的發(fā)生率［8－11］。長期應(yīng)用是否可以帶來組織學(xué)上更優(yōu)的改善尚需大樣本、更為嚴(yán)格的前瞻性研究。

參考文獻(xiàn)：

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、傳染病學(xué)分會(huì)．慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）．肝臟，2011，16：2－16．

［2］曾德民，王泰齡，王寶恩．肝纖維化診斷與療效評(píng)估共識(shí)．診斷性理論與實(shí)踐，2002，1：191－192．

作者:陳育霞 李東良 單位:福建醫(yī)科大學(xué)福總臨床醫(yī)學(xué)院