炎癥性腸病及病毒感染的關系范文

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【摘要】炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease，IBD)是一種病因尚不明確的慢性非特異性炎癥性疾病。IBD患者因疾病本身導致營養狀況差及由于應用激素、免疫抑制劑、生物制劑治療易發生機會性感染。這些感染的發生不僅診斷困難，還會加重患者病情。本文主要就巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)和EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)與IBD的關系作一概述。

【關鍵詞】巨細胞病毒;EB病毒;炎癥性腸病

炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease，IBD)包括潰瘍性結腸炎(ulcerativecolitis，UC)和克羅恩病(Crohn’sdisease，CD)，普遍認為是攜帶遺傳易感基因的宿主在環境因素誘導及腸道菌群的參與下，自身免疫性功能紊亂所導致的一種非特異性炎癥性疾病。其越來越多的應用基于免疫抑制劑和生物制劑的免疫抑制療法［1-2］，IBD患者的免疫功能因疾病本身和治療藥物作用而長期處于免疫抑制狀態從而易繼發機會性感染。機會性感染常見病原微生物包括病毒，如巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、EB病毒(Epstein-Barrvi-rus，EBV)、細菌、真菌及寄生蟲等。IBD合并機會性感染可加重病情從而增加患者的住院頻率、延長住院時間、提高手術切除率和病死率，同時導致感染的病原體往往不易識別且難以有效治療［3］，因此，了解IBD與機會性感染病原體的相互關系尤為重要。本文就IBD患者中常見病毒感染病原體CMV和EBV與IBD的關系作一概述。

1CMV

1．1簡介

CMV是皰疹病毒組的雙鏈DNA病毒，人類是CMV的唯一自然宿主，在人群中感染很普遍，其血清陽性率為45%～100%，相對西歐或美國，CMV在亞洲、南美洲和非洲國家中更為常見［4］。通常CMV導致人類的原發性感染一般無癥狀或在健康人群中呈現為輕度單核細胞增多癥樣綜合征表現，隨后終生處于潛伏階段。當患者免疫功能低下，如移植接受者、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和應用免疫抑制劑或激素的患者，病毒可以重新激活，而IBD患者具有潛伏CMV感染復發風險。

1．2流行病學

IBD患者合并CMV感染總體患病率未知。最近臺灣一項轉診中心研究［5］的IBD住院患者CMV結腸炎患病率為1．6%，且CMV結腸炎的兩個相關因素是高齡CD患者和應用高劑量類固醇。IBD患者組織HE或免疫組織化學法(IHC)陽性CMV結腸炎患病率為2%～29%，在一項1023例IBD患者回顧性分析中IHC染色檢測的CMV感染患病率為1．37%［6］。研究［7-8］顯示，UC中CMV感染的發生率高于CD，可能因兩者對CMV感染的免疫反應不同導致，TNF-α在單核細胞和樹突細胞中的CMV再活化中起重要作用，CD+4T細胞分泌的干擾素γ(IFN-γ)可抑制CMV的再激活，CD涉及T輔助細胞(Th)1和具有高表達抗病毒細胞因子IFN-γ的Th17細胞，而UC具有下調Th2型炎癥過程中TNF-α等細胞因子的作用。

1．3診斷方法

血清學有助于鑒定具有潛伏病毒的患者處于CMV重新激活的風險，CMV-IgM識別現癥感染，但不能確定是否存在CMV腸炎，CMV-IgG提示，既往和潛伏感染，同時鑒于CMV在普通人群中的流行率高，故其診斷價值有限。CMV細胞培養雖有高度特異性，但在常規診斷中是不實際的，因為培養過程緩慢且靈敏度低。pp65是病毒特異性抗原，是彌漫性巨細胞病毒感染的間接半定量標記，雖特異性高但不能區分潛伏和活動性感染。組織學檢查通常被認為是CMV結腸炎診斷的“金標準”，傳統的組織HE染色特異度非常高，但靈敏度低，范圍為10%～87%，因不易發現包涵體，活檢組織假陰性常見，而具有針對pp65的抗體的免疫組織化學將靈敏度提高到78%～93%。通過定量PCR檢測血液或結腸組織CMVDNA也可用于顯示CMV復制［9］，其敏感度及特異度均較高。然而，依賴于IHC和從組織提取的DNA的PCR研究突顯了活檢樣本數量和部位的必要性，因為病毒不一定在整個組織中均勻傳播，一些區域可能無病毒，而其他區域病毒呈斑片狀分布［9-10］。因此對活檢部位和數量有要求，在潰瘍床的基部和邊界活檢可提高陽性檢出率。CMV結腸炎的內鏡特征性表現包括各種黏膜缺損，穿鑿樣、縱向及不規則潰瘍和鵝卵石樣外觀，有研究［11］提出，不規則潰瘍作為UC合并CMV感染指征的敏感性為100%，廣泛黏膜缺損的特異度為95%，而穿鑿樣潰瘍和縱行潰瘍的敏感度和特異度均較高(每個＞70%)。

1．4CMV與IBD的關系

IBD患者中CMV是否為活性病原體或“無辜旁觀者”的問題仍有爭議。有臨床研究發現［12-13］，嚴重UC患者有或沒有CMV感染其病程、疾病嚴重程度或手術率之間差異無統計學意義。而一項使用PCR檢測免疫抑制劑難治性UC患者結腸黏膜中的CMVDNA的研究［14］發現，CMVDNA陽性患者(29．4%)的結腸切除率高于陰性患者(7．7%)。有研究［15-16］表明，感染對于疾病進展為UC可增加8．2倍的住院風險，在英夫利昔單抗治療開始前3個月內有CMV結腸炎史的患者有6．47倍的可能對治療無反應。因此，CMV感染會使UC的預后不佳，住院IBD患者出現CMV感染的危險因素包括年齡至少30歲以上，病程不少于5年和免疫抑制治療［17］。當UC患者合并嚴重臨床癥狀時應懷疑CMV結腸炎，CMV結腸炎可能伴有腹瀉、血便、腹痛、肛門墜脹和里急后重及全身癥狀例如發熱、乏力和體質量減輕，一些CMV結腸炎患者C-反應蛋白水平可突然增加、白蛋白處于較低水平。此外，這種結腸炎可引起并發癥如嚴重出血、巨結腸、暴發性結腸炎和結腸穿孔［18］。全消化道從口腔到直腸均可發生CMV感染，大部分以前研究中的患者呈現為廣泛結腸炎(E3)，而在最近研究［5］中CMV陽性患者(5/5)均在左側結腸(E2)中觀察到。因無法確定任何癥狀與CMV感染風險的明確相關性，因此臨床經驗不足以排除CMV感染。

1．5治療

關于IBD合并CMV感染的治療，MACO-NI等［19］發現，抗病毒治療對IBD合并活動性CMV結腸炎患者的長期結局沒有太大的影響。然而，在明顯類固醇依賴性或耐藥性的UC患者中，接受抗病毒治療的患者在12個月時的臨床緩解率(77．8%)明顯高于未接受過這種治療的患者(19．4%，P=0．038)。WENG等［5］建議，在住院的IBD患者中應用抗病毒劑治療CMV結腸炎以降低結腸炎的爆發率。因此，雖然不是所有患者一定需要進行抗病毒治療，但抗病毒治療的獲益更多。歐洲克羅恩病和結腸炎組織(Europe-anCrohn’sandColitisOrganization，ECCO)指南［20］推薦激素抵抗的重度UC合并CMV結腸炎應予以抗病毒治療，在CMV結腸炎癥狀得到控制之前，應考慮停止所有免疫調節治療，包括類固醇。然而在CMV的抗病毒治療期間是否繼續使用免疫調節劑，包括皮質類固醇、硫唑嘌呤和生物制劑仍需進一步的研究來探討。最常應用的抗病毒藥物為更昔洛韋，通常由于口服生物利用度低而選擇靜脈注射，推薦劑量為5～7．5mg/kg，2次/d，持續2～3周，由于該藥物被腎臟排泄，所以在腎功能不全患者中應調整劑量和頻率。由于抗病毒療程長，對于門診患者可口服纈更昔洛韋替代靜脈更昔洛韋。更昔洛韋可能會導致骨髓抑制，因此，必須定期監測血常規。膦甲酸鈉可作為對更昔洛韋不耐受或耐藥患者的二線用藥，靜脈注射(90mg/kg)，2次/d，持續2～3周，主要不良反應是腎毒性［20］。目前，CMV結腸炎治療后的隨訪和監測標準尚待確定。

2EBV

2．1簡介

EB病毒又稱人類皰疹病毒4型(HHV-4)，是雙鏈DNA病毒，在成年人群中流行率在90%以上。原發性EBV兒童期感染常無癥狀或癥狀無特異性。青春期的原發性EBV感染可無癥狀或導致單核細胞增多癥，后者可表現發熱，咽痛和淋巴結腫大。在初次感染后，EBV長期潛伏在淋巴細胞中，認為其逃避了細胞毒性T細胞的識別，從而與宿主的免疫系統共存，細胞免疫在控制EBV感染中起重要作用，使潛伏感染細胞數量趨于保持穩定。在免疫受損的宿主中可發生持續活動性EBV感染。應用免疫抑制藥物的大部分患者具有EBV感染特殊的風險，因為其改變了穩定的EBV病毒載量并增加病毒重新激活的可能性。在IBD大部分患者中由于免疫抑制治療，EBV可能在沒有免疫監視的情況下通過從腸黏膜中增殖的B細胞來驅動其自身的復制［21］。

2．2流行病學

關于IBD患者合并EBV感染總體患病率的相關數據較少。LOVE等［22］研究中一組新診斷的IBD患者(中位年齡13歲)EBV病毒血清陽性率為40%，而HRADSKY等［23］發現，64%的IBD患者(中位年齡14歲)EBV血清陽性。一項前瞻性隊列研究［24］提示，IBD人群18～24歲EBV血清陰性患病率與普通人群相似，25歲以上血清陽性率接近100%。目前，我國EBV感染陽性率還沒有確切的文獻報道。

2．3診斷方法

EBV感染的血清學復雜多樣，原發性EBV感染過程中機體首先產生抗衣殼抗原(VCA)-IgG和/或IgM，在急性感染晚期或復發感染出現抗早期抗原(EA)抗體，恢復期晚期產生抗核抗原(NA)抗體。抗VCA-IgG和抗NA-IgG可持續終生，其陽性不能區分近期和既往感染。血清EBV-DNA可以鑒別健康攜帶者的低水平復制和EBV相關疾病高水平活動性感染，EBV活動性感染常呈高水平的復制，不同EBV相關疾病進行核酸檢測時需要的標本不同，目前暫無合適檢測標本定論和標準化檢測值。活檢組織的EBV編碼的小RNA(EBV-encodedsmallRNAs，EBERs)原位雜交是確定組織中EBV感染的金標準，但無法區分近期和既往感染。組織EBV-DNA檢測敏感性高，但具體臨床意義尚不明確。也有研究［25］提示，活檢腸組織中炎性浸潤和B淋巴細胞的組織學評估可用于指導IBD患者的EBV感染診斷，非典型性炎癥浸潤和非典型B淋巴細胞的存在與高黏膜EBV負荷(每HPF≥10EBER陽性細胞)相關，可考慮行原位雜交EBER(EBER-ISH)檢測。

2．4與IBD的關系

EBV感染與IBD的病因有關，免疫抑制治療期間EBV的重新激活和復制可能與增加IBD患者淋巴瘤發病率有重要關系。一項荷蘭行政數據庫研究［26］證實進展為淋巴瘤的IBD患者中，超過90%的EBV陽性淋巴瘤患者使用免疫抑制劑，而EBV陰性淋巴瘤患者僅為19%，這在年輕成年人群中尤其明顯。一項病例對照研究［27］發現，年齡增加、男性和免疫抑制藥物的使用與IBD患者淋巴瘤的風險增加有關，對75%應用免疫抑制劑治療的患者中分離出了EBV。因此，免疫抑制劑硫唑嘌呤的使用與EBV血清陽性相關，有研究［28］提出了解釋硫唑嘌呤免疫抑制作用的三重機制，首先在CD28共刺激淋巴細胞的CD4+亞群中誘導非特異的凋亡途徑，然后是DNA的變形，其修復系統的損傷誘導增殖淋巴細胞中非特異性凋亡途徑的激活，最后通過甲基巰基嘌呤核苷酸抑制三磷酸腺苷和鳥苷三磷酸從頭生物合成。個體感染EBV后可導致體內被感染的B細胞克隆性增生，免疫機能正常的個體會受到B細胞凋亡觸發機制的調控，而接受免疫抑制治療的IBD患者上述過程受到抑制，使得EBV誘發的B細胞增殖與免疫系統間的平衡被破壞導致異常B細胞克隆性增生。

2．5治療

ECCO指南［20］建議，應用免疫抑制劑治療期間IBD患者初次EBV感染需要進行仔細的臨床評估，包括全血細胞計數、外周血涂片、肝功能和EBV血清學檢測，應盡可能減量或停止免疫調節劑治療。盡管缺乏確切的支持證據，可以考慮使用更昔洛韋或膦甲酸鈉抗病毒治療，具體使用可參照CMV感染治療，這些藥物比阿昔洛韋對高度復制性EBV感染的功效更好，但不良反應更明顯。當IBD患者出現EBV相關淋巴增殖性疾病時，除了減量或停止免疫調節劑治療，應與相應專業的專家協作診治。此外，盡管EBV感染、硫唑嘌呤及IBD患者淋巴增殖性疾病發展之間存在關聯，但淋巴增殖性疾病總體發病率仍然很低，EBV并不是唯一的觸發因素，單獨檢測EBV并不能消除風險，建議應用免疫抑制劑之前充分評估風險與利益比率并告知患者及家屬。

3總結

IBD是機會性感染的高危人群，目前IBD合并機會性感染的發生率顯著增加，越來越引起大家的關注和重視，當IBD患者出現病情變化或復發時需要考慮到CMV或EBV等機會性感染的可能，積極預防、早期診斷和治療是改善預后的關鍵。但仍有很多問題包括相關概念與分類、感染對病情、結局的影響及診斷、治療用藥的統一標準等亟待更多研究闡明。

作者：李婷1；王巧民2 單位：安徽醫科大學附屬省立醫院消化內科