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1生物檢測(cè)領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用

1．1基于稀土上轉(zhuǎn)換納米材料的檢測(cè)稀土上轉(zhuǎn)換納米材料被近紅外光（980nm）激發(fā)發(fā)射出可見(jiàn)光，可以消除活體內(nèi)檢測(cè)時(shí)細(xì)胞和組織中自發(fā)熒光的干擾［25，36］．Zijlmans等人在1999年首次利用上轉(zhuǎn)換熒光材料實(shí)現(xiàn)了人類前列腺組織中特異性抗原的檢測(cè)［20］．隨后，基于上轉(zhuǎn)換納米材料的熒光生物探針被用于各種分析物的生物檢測(cè)．例如，Tanke課題組［21］使用上轉(zhuǎn)換熒光材料來(lái)進(jìn)行生物檢測(cè)，將400nmY2O2S：Yb／Er上轉(zhuǎn)換納米顆粒與DNA偶聯(lián)制備出DNA探針，檢出限為1ng／L，比傳統(tǒng)的花青染料探針靈敏度提高了4倍．Nied－bala等人［37］利用側(cè)向免疫層析檢測(cè)法，同時(shí)檢測(cè)出唾液中安非他明、脫氧麻黃堿、苯環(huán)己哌啶和麻醉劑等物質(zhì)．之后，Wang等人提出一種基于上轉(zhuǎn)換納米材料的夾心雜交檢測(cè)方法并實(shí)現(xiàn)了對(duì)DNA的超靈敏檢測(cè)［38］．2013年，陳學(xué)元課題組［39］報(bào)道了一種新穎的上轉(zhuǎn)換生物檢測(cè)方法，用Yb3＋，Er3＋共同摻雜到上轉(zhuǎn)換納米顆粒作為生物探針進(jìn)行溶液中痕量分析物（如抗生物素蛋白和腫瘤標(biāo)記物等）的檢測(cè)．多功能酶標(biāo)儀可以收集上轉(zhuǎn)換納米顆粒近紅外光激發(fā)發(fā)射出的可見(jiàn)光信號(hào)，量化分析物中的生物分子濃度．例如，利用Ln3＋摻雜的上轉(zhuǎn)換納米顆粒的發(fā)光強(qiáng)度和抗生物素蛋白濃度成正比例關(guān)系檢測(cè)抗生物素蛋白，檢出限為90pmol•L－1．相同的結(jié)果也從尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體、癌胚抗原和α－胎蛋白中獲得，其檢出限范圍為40～100pmol•L－1．本課題組［40］將核酸適配體與上轉(zhuǎn)換納米材料相結(jié)合，利用分子識(shí)別引入了一種檢測(cè)潛指紋的新方法，如圖1所示．通過(guò)水熱法合成的上轉(zhuǎn)換納米顆粒表面包裹著一層油酸，油酸不僅起到表面活性劑的作用，還能夠通過(guò)配體交換將聚丙烯酸連接到上轉(zhuǎn)換納米顆粒上，得到的上轉(zhuǎn)換納米顆粒既可溶于水又能夠通過(guò)羧基將生物活性分子修飾到顆粒表面．將經(jīng)氨基修飾的溶菌酶核酸適配體（lysozyme－bindingaptamer，LBA）連接到修飾了羧基的上轉(zhuǎn)換顆粒（upconversionnanoparticles，UCNPs）的表面，形成核酸適配體功能化的稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒（簡(jiǎn)稱UCNPs－LBA）．UCNPs－LBA通過(guò)核酸適配體高效地與指紋中溶菌酶特異性結(jié)合并在近紅外光的激發(fā)下發(fā)出可見(jiàn)光，指紋圖像清晰呈現(xiàn)并被配有微焦鏡頭的單反相機(jī)記錄．這種通過(guò)分子識(shí)別的潛指紋檢測(cè)方法可以實(shí)現(xiàn)不同表面和不同人的潛指紋檢測(cè)．潛指紋中除了包含有本身的分泌物外，還包含一些外源化學(xué)物質(zhì)，如可卡因．將核酸適配體換成可卡因的適配體同樣可以實(shí)現(xiàn)潛指紋的檢測(cè)，該方法對(duì)可卡因的檢出限可達(dá)0．5μg．該檢測(cè)方法有望為刑事偵查提供有力的信息。

1．2基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移的檢測(cè)Kuningas等人［23］首次提出了基于上轉(zhuǎn)換納米材料的熒光共振能量轉(zhuǎn)移分析技術(shù)（upconversionFRETAssay，UC－FRET或UC－LRET），并通過(guò)使用抗生蛋白鏈菌素修飾的上轉(zhuǎn)換納米材料作為能量供體，生物素化的藻膽蛋白作為能量受體實(shí)現(xiàn)了生物素的高靈敏檢測(cè)．此后，基于UC－FRET的分析方法得到了快速發(fā)展，例如：李富友課題組［41］構(gòu)建了一種高靈敏度的DNA納米傳感器：用表面修飾有DNA捕獲探針的NaYF4：Yb／Er上轉(zhuǎn)換納米顆粒作為能量供體，用標(biāo)記有羅丹明的短鏈互補(bǔ)DNA序列作為能量受體構(gòu)建UC－FRET結(jié)構(gòu)，目標(biāo)DNA通過(guò)鏈置換反應(yīng)與DNA捕獲探針進(jìn)行互補(bǔ)配對(duì)從而破壞UC－FRET結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)DNA的檢測(cè)，目標(biāo)DNA的濃度與發(fā)射光的強(qiáng)度比存在線性關(guān)系，測(cè)量的目標(biāo)DNA濃度極低，檢測(cè)范圍為10～60nmol•L－1．同樣，Zhang等人［42］也報(bào)道了基于寡核苷酸修飾上轉(zhuǎn)換納米顆粒的生物傳感器用來(lái)檢測(cè)DNA，檢出限低至到1．3nmol•L－1．貴金屬納米顆粒如納米金等具有表面等離子體共振性質(zhì)和較大的消光系數(shù)，將這些材料與上轉(zhuǎn)換納米材料相結(jié)合可以降低檢測(cè)時(shí)的背景熒光干擾并提高檢測(cè)靈敏度，因此貴金屬納米顆粒也常常被作為能量受體用于UC－FRET生物檢測(cè)中［43］．例如，Wang等人［44］報(bào)道了基于NaYF4：Yb／Er和金納米顆粒的UC－FRET生物傳感器用來(lái)檢測(cè)抗生物素蛋白，檢出限低至0．5nmol•L－1．最近，Deng等人［45］提出一種在溶液和活細(xì)胞中快速檢測(cè)谷胱甘肽的新方法，該方法的基本原理是，谷胱甘肽能抑制上轉(zhuǎn)換納米顆粒表面的二氧化錳納米片對(duì)上轉(zhuǎn)換發(fā)光的猝滅作用．根據(jù)材料本身獨(dú)特的電學(xué)和熱學(xué)性能，石墨烯、氧化石墨烯和碳納米顆粒也在基于UC－FRET的生物檢測(cè)中被廣泛用作能量猝滅劑。

2生物成像領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用

2．1體內(nèi)深層組織的熒光成像稀土上轉(zhuǎn)換納米材料所用到的激發(fā)光源（980nm）在生物組織中有很強(qiáng)的穿透能力、不會(huì)引起生物體自發(fā)熒光干擾而且對(duì)生物組織幾乎無(wú)損傷，所以稀土上轉(zhuǎn)換納米材料是各種生物組織或生物體成像分析的理想熒光標(biāo)記材料．Zhang課題組［49］使用PEI包裹的NaYF4：Yb／Er納米顆粒首次實(shí)現(xiàn)了動(dòng)物體成像，證明了稀土上轉(zhuǎn)換納米材料相比于量子點(diǎn)在體內(nèi)深層組織成像中的優(yōu)勢(shì)．為了進(jìn)一步增加稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)射光的組織穿透深度從而提高成像靈敏度，需要調(diào)節(jié)上轉(zhuǎn)換發(fā)射光譜到紅光區(qū)（600～700nm）．這一波長(zhǎng)范圍內(nèi)生物組織對(duì)發(fā)射光的散射和吸收均較小，且自發(fā)熒光干擾也很小，對(duì)深層組織成像至關(guān)重要．趙宇亮課題組［22］報(bào)道了Mn摻雜的發(fā)單色紅光的NaYF4：Yb／Er上轉(zhuǎn)換納米材料用于活體成像，成像深度可延伸至15mm．Prasad課題組［50］也報(bào)道了一種新的體內(nèi)成像方法，該方法利用NaYF4：Yb／Tm上轉(zhuǎn)換納米材料發(fā)出的近紅外光（800nm）作為檢測(cè)信號(hào)，在小鼠體內(nèi)成像實(shí)驗(yàn)中獲得了高對(duì)比度的熒光圖像．在隨后用Yb／Tm共摻雜的上轉(zhuǎn)換顆粒進(jìn)行小鼠全身熒光成像的實(shí)驗(yàn)中，實(shí)現(xiàn)了20mm的光穿透深度［51，52］．此外，聚丙烯酸修飾的上轉(zhuǎn)換納米顆粒（PAA－NaLuF4：Yb／Tm）也被報(bào)道作為光學(xué)生物學(xué)探針用于正常黑鼠的體內(nèi)熒光成像，而且該探針在兔子體內(nèi)成像實(shí)驗(yàn)中也能獲得很高的信噪比［53］．多路復(fù)用成像是識(shí)別不同生物體最有效的方法之一，隨著稀土上轉(zhuǎn)換納米材料合成方法的不斷發(fā)展，可以通過(guò)調(diào)節(jié)摻雜元素的種類和含量在紫外到近紅外光譜區(qū)內(nèi)對(duì)稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒的發(fā)射光譜進(jìn)行精確調(diào)節(jié)，并可以使其呈現(xiàn)多個(gè)發(fā)射峰．Yu等人［54］首次使用NaYF4：Yb／Er／La納米棒實(shí)現(xiàn)了活體內(nèi)多色成像．Cheng等人［55］將具有不同發(fā)射光譜的3種上轉(zhuǎn)換納米顆粒經(jīng)皮下注射進(jìn)入到小鼠體內(nèi)，通過(guò)區(qū)分光譜反褶積實(shí)現(xiàn)小鼠的多色成像．熒光共振能量轉(zhuǎn)移是另一種調(diào)節(jié)上轉(zhuǎn)換納米顆粒發(fā)射多色光的方法，基于該方法的基本成像原理是，利用近紅外光激發(fā)上轉(zhuǎn)換納米顆粒并利用其發(fā)射光來(lái)激發(fā)顆粒表面的有機(jī)染料或量子點(diǎn)，使其發(fā)射出不同波長(zhǎng)的熒光從而實(shí)現(xiàn)生物成像．劉莊課題組［56］利用有機(jī)染料和聚乙二醇（PEG）包覆的上轉(zhuǎn)換納米顆粒之間的疏水作用力將染料吸附在顆粒表面來(lái)調(diào)節(jié)復(fù)合材料在可見(jiàn)光區(qū)的發(fā)射光譜，并將該復(fù)合材料用于生物體多色成像體系中．

2．2多模態(tài)成像單模態(tài)成像技術(shù)通常只能反映生物體內(nèi)單一的信息，因此，為了獲得更多的生物體內(nèi)相關(guān)信息，多模態(tài)成像技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生．近年來(lái)，以稀土上轉(zhuǎn)換納米材料為基礎(chǔ)的多模態(tài)成像技術(shù)得到了快速發(fā)展，例如，上轉(zhuǎn)換熒光成像（upconversionimaging，UCL）與磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）、電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描（computedtomography，CT）、正電子發(fā)射斷層成像（positronemissioncomputedtomography，PET）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（single－photonemissioncompu－tedtomography，SPECT）等其他模態(tài)成像技術(shù)相結(jié)合的多模態(tài)成像技術(shù)已經(jīng)取得了長(zhǎng)足發(fā)展并在生物成像中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用［57，58］．

2．2．1雙模態(tài)成像當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一是將上轉(zhuǎn)換熒光成像與MRI相結(jié)合構(gòu)建雙模態(tài)成像探針并探究其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用．眾所周知，熒光成像為生物體內(nèi)成像提供了高的靈敏度，但它的激發(fā)光對(duì)生物組織的穿透深度較淺．相比于熒光成像，MRI為體內(nèi)成像提供了良好的空間分辨率．但由于其靈敏度有限，所以通過(guò)結(jié)合上轉(zhuǎn)換熒光成像和磁共振成像的優(yōu)勢(shì)，可以獲得同時(shí)具備高靈敏度、高空間分辨率和較強(qiáng)激發(fā)光組織穿透深度的雙模態(tài)成像探針．近年來(lái)，一些基于稀土上轉(zhuǎn)換納米材料的雙模態(tài)成像探針制備方法已有報(bào)道．第一種制備方法是分子的功能化，即將Gd配合物等磁共振成像造影劑修飾在上轉(zhuǎn)換納米顆粒表面來(lái)構(gòu)建UCL／MRI雙模態(tài)成像復(fù)合探針．例如，Li等人［57］報(bào)報(bào)道了一種核殼結(jié)構(gòu)的UCL／MRI納米顆粒探針，該探針以上轉(zhuǎn)換納米顆粒為核并將Gd配合物擔(dān)載在二氧化硅殼層中．第二種制備方法是通過(guò)連續(xù)生長(zhǎng)或者包覆的方法實(shí)現(xiàn)其他磁性材料與上轉(zhuǎn)換納米材料的復(fù)合．超順磁性氧化鐵納米粒子（SPIONS）由于其良好的磁性和生物相容性獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)為商用磁共振成像造影劑；目前，SPIONS包覆的上轉(zhuǎn)換納米顆粒作為雙模態(tài)成像探針的雛形技術(shù)已有報(bào)道．Xia等人［58］制備了NaYF4：Yb／Tm＠FexOy納米核殼結(jié)構(gòu)的復(fù)合材料，并將其用于生物體T2加權(quán)MRI和UCL雙模態(tài)淋巴管成像的造影劑．然而，上轉(zhuǎn)換納米顆粒的發(fā)光強(qiáng)度在這個(gè)核殼結(jié)構(gòu)中將會(huì)逐漸減小，這是因?yàn)镕e3O4殼層既吸收發(fā)射光也吸收近紅外激發(fā)光．為解決這一問(wèn)題需要進(jìn)一步制備反相的核殼納米結(jié)構(gòu)，所以Zhu等人又合成Fe3O4納米顆粒為核而上轉(zhuǎn)換納米顆粒為殼層的納米結(jié)構(gòu)來(lái)避免Fe3O4對(duì)發(fā)射光和激發(fā)光的吸收［59］．劉莊課題組［60，61］用層層自組裝的方法制備了UCNPs－SIONPs納米復(fù)合材料成像探針．該探針以上轉(zhuǎn)換納米顆粒為核，顆粒外包覆一層超薄氧化鐵納米顆粒，然后在最外層包裹一層金顆粒．該納米復(fù)合材料可用于UCL／MRI雙模態(tài)生物成像并在體內(nèi)和體外進(jìn)行定向的癌癥光熱治療，還可用于干細(xì)胞的示蹤和操控．這些結(jié)果表明UCNPs－SIONPs作為新型的多功能成像探針有潛力應(yīng)用于體內(nèi)轉(zhuǎn)移性細(xì)胞的示蹤和操控［62］．然而，實(shí)現(xiàn)稀土上轉(zhuǎn)換納米材料與其他磁性材料結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)合非常困難并且會(huì)導(dǎo)致一些副作用（例如Fe3O4可能會(huì)猝滅稀土上轉(zhuǎn)換材料的發(fā)射光）．就這一點(diǎn)而言，含有Gd的材料（Gd2O3，GdPO4，GdF3，NaGdF4等）與稀土上轉(zhuǎn)換材料有良好的相容性．將含有Gd的納米殼層包裹在稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒表面來(lái)制備的復(fù)合納米材料同時(shí)具有光學(xué)和磁學(xué)兩種性質(zhì)，可以用于多功能生物體系中［27～35］．例如，趙宇亮課題組［32］成功合成了形貌可調(diào)的Ln摻雜的Gd2O3納米顆粒，該顆粒具有多種顏色的上轉(zhuǎn)換熒光成像和磁共振成像能力．Zhou等人［63］報(bào)道了基于Yb／Er（Tm）共摻雜NaGdF4納米顆粒的小動(dòng)物UCL／MRI雙模態(tài)成像體系．第三種制備方法是將有磁性的離子摻雜到稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒中．例如，趙宇亮課題組［22］報(bào)道了NaYF4：Yb／Er納米晶體摻雜Mn離子后表現(xiàn)出上轉(zhuǎn)換熒光發(fā)射和磁性雙重性質(zhì)．Zeng等人［64］報(bào)道了NaLuF4納米晶體摻雜Gd／Yb／Er三種元素離子的體系，該納米晶體不僅具有近紅外發(fā)射的性質(zhì)還在室溫下具有順磁性，經(jīng)生物分子功能化的NaLuF4上轉(zhuǎn)換納米顆粒有望應(yīng)用于體內(nèi)和體外的雙模成像中（UCL／MRI）．將UCL和SPECT相結(jié)合也是一種備受關(guān)注的雙模態(tài)成像技術(shù)，SPECT成像在臨床診斷中常用18F作為放射性同位素標(biāo)記物，由于常用的上轉(zhuǎn)換納米顆粒的組成元素中含有氟，所以可以在合成上轉(zhuǎn)換納米顆粒時(shí)將F元素?fù)Q成其帶有放射性的同位素18F來(lái)獲得UCL／SPECT雙模成像性質(zhì)．最近，Sun等人［65］報(bào)道了用含有18F的NaYF4：Yb／Tm納米顆粒進(jìn)行小動(dòng)物全身UCL／SPECT雙模成像，該納米顆粒不僅可以在老鼠體內(nèi)獲得高靈敏度的圖像，而且在大型動(dòng)物體內(nèi)也可以獲得．然而，18F較短的半衰期（1．829h）限制了其在生物體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間成像中的應(yīng)用，所以研究者們又進(jìn)一步合成了長(zhǎng)半衰期153Sm（46．3h）摻雜的NaLuF4：Yb／Tm納米顆粒并將其用于生物體長(zhǎng)周期UCL／SPECT雙模成像［66］；而且由于153Sm發(fā)射出中等能量的β射線，對(duì)生物體損傷較小，因此該成像探針更加適合用于長(zhǎng)時(shí)間的生物成像．

2．2．2多模態(tài)成像最近，PET／MRI／UCL或著CT／MRI／UCL三模態(tài)成像受到人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注，將3種成像技術(shù)結(jié)合不僅可以提高成像的清晰度還可以提高診斷效率．例如，CT是根據(jù)人體不同組織對(duì)X射線的吸收和透過(guò)率不同而獲得被檢查部位的3D高分辨圖像的非侵入性分子成像技術(shù)；然而，由于CT和MRI成像不僅平面分辨率有限而且不適用于細(xì)胞水平的成像，而UCL成像卻具有極高的靈敏度和空間分辨率可以廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的細(xì)胞和組織成像．因此，通過(guò)結(jié)合UCL，CT和MRI三種成像模式可以實(shí)現(xiàn)從細(xì)胞到活體超靈敏、多層面的分子成像．Liu等人［67］報(bào)道Gd2O3：Yb／Er的多功能探針可以在小動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行UCL，MRI和CT多模態(tài)成像來(lái)提供診斷，治療以及疾病的相關(guān)信息．Xia等人［68］制備了Gd配合物摻雜的NaLuF4上轉(zhuǎn)換納米顆粒可以在小動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行UCL，MRI和CT多模態(tài)成像．比如Fe3O4＠NaLuF4：Yb／Er（Tm）和NaYF4：Yb／Er／Tm＠NaGdF4＠TaOx納米核殼結(jié)構(gòu)也同樣可以作為MRI，CT，UCL三模態(tài)成像的生物探針．李富友課題組制備了18F標(biāo)記的NaYF4：Gd／Yb／Er納米顆粒［69］，該顆粒具有放射性，磁性和熒光性可以作為多功能的納米探針進(jìn)行體外熒光成像和MRI／PET活體成像．而Os（II）復(fù)合體包裹的NaYF4：Yb／Tm納米復(fù)合物也已證明可以進(jìn)行三模態(tài)成像［70］．

3疾病治療領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用

稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒也可以應(yīng)用到疾病治療領(lǐng)域中，比如可以作為載體來(lái)運(yùn)輸小分子抗癌藥物和治療性多肽等物質(zhì)，也可以根據(jù)其成像性質(zhì)來(lái)實(shí)時(shí)、簡(jiǎn)單、有效地追蹤藥物輸送路徑并了解藥物釋放的效率．下文主要介紹稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒在作為藥物和基因載體方面的發(fā)展現(xiàn)狀并總結(jié)稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒在光動(dòng)力學(xué)治療和光熱治療的應(yīng)用．3．1藥物和基因輸送近年來(lái)，由于中空和介孔結(jié)構(gòu)有巨大的孔容量所以常用作理想的藥物載體．例如，趙宇亮課題小組［33］將布洛芬（IBU）包載到帶有介孔殼的Gd2O3：Yb／Er中空納米顆粒中．另外，Yb（OH）CO3＠Yb－PO4：Er和NaREF4：Yb／Er（RE＝Y(jié)b，Lu，Y）納米顆粒也可以通過(guò)包載藥物進(jìn)行藥物釋放誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡［71，72］．核殼結(jié)構(gòu)Fe3O4＠nSiO2＠m(xù)SiO2＠NaYF4：Yb／Er（Tm）［73］（mSiO2＝介孔硅），NaYF4：Yb／Er＠硅纖維［74］，NaYF4：Yb／Er＠nSiO2＠m(xù)SiO2［75］和Gd2O3：Er＠nSiO2＠m(xù)SiO2［76］等納米復(fù)合物也已證實(shí)可以作為藥物載體并且可控制藥物的釋放．但是，由于介孔硅層的厚度很難控制到10nm以內(nèi)，所以介孔二氧化硅包裹的上轉(zhuǎn)換納米顆粒由于介孔硅的包裹使得納米顆粒的尺寸增加．除了硅封裝，還可以利用藥物分子與上轉(zhuǎn)換納米顆粒表面功能分子的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物運(yùn)輸，該方法可以避免增加納米顆粒的尺寸．Wang等人［77］合成了多色光譜的上轉(zhuǎn)換納米顆粒，并通過(guò)靜電吸附作用利用PEG化的上轉(zhuǎn)換納米顆粒實(shí)現(xiàn)抗癌藥物阿霉素（DOX）的包載與釋放的行為研究．首先將PEG與葉酸（FA）共價(jià)交聯(lián)形成新的化合物，然后表面修飾到油酸包裹的上轉(zhuǎn)換顆粒表面，這種顆粒能夠?qū)θ~酸受體有靶向效果，并進(jìn)行了KB細(xì)胞與HeLa細(xì)胞對(duì)比，研究發(fā)現(xiàn)FA－PEG－UCNPs能夠很快進(jìn)入KB細(xì)胞而不能在相同的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入HeLa細(xì)胞．值得注意的是，DOX在低的pH值條件下，具有更好水溶性，低pH值條件加速了DOX中－NH2基團(tuán)的質(zhì)子化，從而導(dǎo)致釋放出更多的DOX分子．根據(jù)pH值進(jìn)行藥物釋放的納米復(fù)合顆粒對(duì)臨床癌癥治療是具有實(shí)際意義的，因?yàn)槟[瘤的細(xì)胞外組織、細(xì)胞內(nèi)的溶酶體和核內(nèi)體的微環(huán)境均是酸性的．通過(guò)利用稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒近紅外激發(fā)紫外光發(fā)射的性質(zhì)來(lái)控制包裹藥物的籠狀化合物進(jìn)行藥物釋放和基因表達(dá)，避免了直接使用紫外光照射的組織穿透能力低和光毒性的缺點(diǎn)．目前，這種近紅外激發(fā)紫外光發(fā)射的上轉(zhuǎn)換納米顆粒在智能藥物領(lǐng)域的研究得到發(fā)展．Zhang課題組［78］通過(guò)包裹可光解的質(zhì)粒DNA／siRNA分子到介孔氧化硅包覆的NaYF4：Yb／Tm上轉(zhuǎn)換納米顆粒的多孔硅中，該方法不僅提高了生物相容性且增加了載藥能力．在近紅外光激發(fā)下，上轉(zhuǎn)換納米顆粒發(fā)射紫外光刺激質(zhì)粒DNA或者siRNA進(jìn)行基因表達(dá)調(diào)控或者基因下調(diào)．Yang等人［79］首次證明通過(guò)共價(jià)鍵將陽(yáng)離子可光解連接器與硅包覆的上轉(zhuǎn)換納米顆粒連接起來(lái)，在980nm激光輻射下，上轉(zhuǎn)換的紫外光可以使光敏連接器分開(kāi)，因此可以有效地釋放siRNA并控制其在活體細(xì)胞中靶基因的表達(dá)．同時(shí)，這一方法可以應(yīng)用于其他的籠狀化合物比如說(shuō)NO［80］，羧酸［81］，二硝基苯［33］和熒光素［82］．另外可光解藥物釋放系統(tǒng)也可以應(yīng)用于基于上轉(zhuǎn)換納米顆粒的其他光響應(yīng)系統(tǒng)，例如，Yan等人［83］通過(guò)使用光敏水凝膠包裹的上轉(zhuǎn)換納米顆粒在近紅外光激發(fā)發(fā)射紫外光的情況下可以引發(fā)溶膠－凝膠轉(zhuǎn)變并且可以釋放大的、無(wú)活性的生物大分子（比如說(shuō)蛋白質(zhì)）到溶液系統(tǒng)中．Liu等人［84］報(bào)道了基于偶氮苯基團(tuán)（azo）修飾介孔氧化硅包裹的NaYF4：Yb／Tm＠NaYF4上轉(zhuǎn)換納米顆粒在近紅外光激發(fā)下，發(fā)射的紫外光可以引發(fā)偶氮分子從反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)換到順時(shí)異構(gòu)體，以一種可控的反式異構(gòu)體來(lái)引發(fā)藥物釋放．3．2光動(dòng)力治療光動(dòng)力治療（photodynamictherapy，PDT）采用光激活化學(xué)物質(zhì)（光敏劑），從而產(chǎn)生單線態(tài)氧（1O2），最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡．用于激活光敏劑的激發(fā)光通常在可見(jiàn)－近紅外波段，由于其穿透能力有限，所以將光敏劑包裹到上轉(zhuǎn)換納米顆粒上來(lái)提高其組織穿透能力．當(dāng)納米微粒被980nm的近紅外光激發(fā)時(shí)發(fā)出可見(jiàn)光然后可見(jiàn)光激發(fā)光敏劑釋放1O2最后殺死癌細(xì)胞．Chen等人將光敏劑亞甲基藍(lán)（MB）附著到表面包裹有二氧化硅的NaYF4：Er／Yb／Gd上轉(zhuǎn)換納米顆粒上，發(fā)現(xiàn)了顯著的紅光猝滅現(xiàn)象［85］．Zhang課題組將光敏劑酞菁鋅（ZnPc）包裹到NaYF4：Yb／Er－PEI上轉(zhuǎn)換納米顆粒或者NaYF4：Yb／Er＠m(xù)SiO2上轉(zhuǎn)換納米顆粒［17，86，87］，由于ZnPc的吸收峰（～670nm）與NaYF4：Yb／Er納米顆粒的紅色發(fā)射峰相重疊，所以在近紅外光的照射下ZnPc產(chǎn)生了大量的1O2殺死癌細(xì)胞，增加了癌癥的治療效果．之后，Idris等人制備了與兩種不同光敏劑即ZnPc和MC540（部花青540）吸收波長(zhǎng)相匹配的上轉(zhuǎn)換納米材料，從而實(shí)現(xiàn)利用單一波長(zhǎng)光源同時(shí)激發(fā)兩種光敏劑的治療方法［34］，與單一負(fù)載的光敏劑相比，UCNs－ZnPc－MC540產(chǎn)生了大量的單線態(tài)氧并且減慢了荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)速率．另外，為了提高藥物的靶向能力，將具有靶向作用的葉酸和抗體連接到上轉(zhuǎn)換納米顆粒上，使其既可以進(jìn)行靶向光動(dòng)力學(xué)治療又擁有了更多的抗腫瘤效應(yīng)［17，37，86］．劉莊課題組報(bào)道了通過(guò)非共價(jià)鍵修飾的方式將Ce6光敏劑裝載到NaYF4：Yb／Er＠PEG上轉(zhuǎn)換納米顆粒上［77，88］，構(gòu)建了治療和成像雙功能的上轉(zhuǎn)換納米材料，通過(guò)構(gòu)建4T1乳腺腫瘤Balb／c鼠動(dòng)物模型，以瘤內(nèi)注射的方式將UCNP－Ce6給藥到瘤內(nèi)，再經(jīng)過(guò)980nm的激光照射，首次實(shí)現(xiàn)了利用基于上轉(zhuǎn)換納米粒子的光動(dòng)力治療在生物體應(yīng)用，形成的光動(dòng)力學(xué)治療納米復(fù)合物顯示了更深的組織穿透深度并且提高了體內(nèi)腫瘤的抑制效果．其他的光敏劑分子，包括MC540［37］，四苯基卟啉（TPP）［89］和（4－羧基苯基）卟吩（TCPP）［77］也可以包裹到NaYF4：Yb／Er用做光動(dòng)力學(xué)治療藥物．另外，將NaYF4：Yb／Er＠NaGdF4或者NaYF4：Yb／Er／Gd應(yīng)用于能量轉(zhuǎn)換材料，可以實(shí)現(xiàn)MRI／UCL成像和光動(dòng)力學(xué)療法相結(jié)合［85，90］．3．3光熱治療光熱療法（photothermaltherapy，PTT）是通過(guò)激光照射（近紅外光）改變癌細(xì)胞所處的環(huán)境，將光能轉(zhuǎn)換為熱能，達(dá)到一定溫度，可以誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的變性，破壞細(xì)胞膜，導(dǎo)致癌細(xì)胞的熱消融．與化學(xué)療法和外科手術(shù)相比較，PTT具有更少的侵入性，因此在癌癥治療中吸引了人們更多的關(guān)注．劉莊課題組制備了NaYF4：Yb／Er＠Fe3O4＠Au－PEG多功能納米顆粒不僅可以用于MRI／UCL來(lái)進(jìn)行成像還可以進(jìn)行具有磁性的靶向光熱癌癥治［61］．在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)靜脈注射NaYF4：Yb／Er＠Fe3O4＠Au－PEG納米顆粒到荷瘤小鼠體內(nèi)，不僅腫瘤成像信號(hào)加強(qiáng)而且當(dāng)使用808nm近紅外光照射腫瘤時(shí)可以使腫瘤細(xì)胞熱消融．另外，Dong等人將合成的NaYF4：Yb／Er＠Ag納米顆粒與HepG2細(xì)胞一起培養(yǎng)［91］，在980nm近紅外光下照射8～20min中，HepG2細(xì)胞的存活率從65．05％下降至4．62％，顯示出光熱治療方法的療效．

4結(jié)論與展望

本論文總結(jié)了目前稀土上轉(zhuǎn)換納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域即生物檢測(cè)，生物成像和疾病治療的應(yīng)用．稀土上轉(zhuǎn)換納米材料因其可以避免生物體自體熒光的干擾，從而大大提高生物檢測(cè)的靈敏度；將不同的成像方式所需要的探針集合在一種上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米顆粒上，實(shí)現(xiàn)靈敏度更高和準(zhǔn)確度更高的多模態(tài)成像；將上轉(zhuǎn)換納米顆粒表面功能化之后，將其作為靶向藥物來(lái)進(jìn)行癌癥治療和基因輸送．多功能的稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒在生物檢測(cè)，多模態(tài)成像和以最小的副作用進(jìn)行藥物輸送和治療的領(lǐng)域得到廣泛的發(fā)展，但目前該技術(shù)仍然面對(duì)諸多挑戰(zhàn)．第一，稀土上轉(zhuǎn)換納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用中的安全性問(wèn)題，通常細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)或急性毒性研究結(jié)果表明稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒具有較低的生物毒性．但這些數(shù)據(jù)并沒(méi)有表明稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒的慢性毒性，因此缺乏對(duì)稀土上轉(zhuǎn)換納米顆粒毒性全面系統(tǒng)的研究，阻礙了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用．第二，鑭系元素?fù)诫s的上轉(zhuǎn)換納米顆粒有潛力應(yīng)用到新型醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域，比如治療診斷學(xué)，個(gè)性化的治療，多模態(tài)醫(yī)學(xué)等，但還需要做很多研究工作．第三，稀土上轉(zhuǎn)換作為智能藥物輸送系統(tǒng)的發(fā)展只在初級(jí)階段，建立一個(gè)有效的、可靠的、光激活的、以上轉(zhuǎn)換納米顆粒為基礎(chǔ)的藥物輸送系統(tǒng)還存在很多挑戰(zhàn)，比如：載藥能力的問(wèn)題、在沒(méi)有到達(dá)靶細(xì)胞前藥物的零釋放等問(wèn)題．第四，大多數(shù)上轉(zhuǎn)換納米顆粒是用980nm激光照射，然而水在980nm激光下有強(qiáng)烈的吸收，這將導(dǎo)致組織發(fā)熱，所以需要制備一種既可以被小于980nm的近紅外光激發(fā)又不影響其組織穿透能力的上轉(zhuǎn)換納米顆粒．制備可以實(shí)現(xiàn)多模態(tài)成像的功能性上轉(zhuǎn)換熒光納米材料是目前熒光探針材料的一種發(fā)展趨勢(shì)；開(kāi)發(fā)可以準(zhǔn)確控制藥物釋放的上轉(zhuǎn)換熒光納米探針來(lái)達(dá)到活體準(zhǔn)確的藥物傳輸，并且可以實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力學(xué)和光熱力學(xué)的治療；制備多功能的上轉(zhuǎn)換熒光探針，使其在細(xì)胞水平實(shí)現(xiàn)對(duì)活體進(jìn)行整體分析、檢測(cè)以及治療等均是未來(lái)重要的發(fā)展方向．隨著這些問(wèn)題的解決，稀土上轉(zhuǎn)換納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)?huì)發(fā)揮更重要的作用。

作者：葛雪瑩袁荃單位：武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院教育部生物醫(yī)學(xué)分析化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室