復(fù)方中藥化學(xué)含量控制分析范文
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本文作者：王青曹進(jìn)任鈞國(guó)林成仁劉建勛單位：中國(guó)藥品生物制品檢定所中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院
復(fù)方中藥作為中醫(yī)藥的精髓,已應(yīng)用了上千年,從現(xiàn)代的角度,一個(gè)復(fù)方中藥具有多成分、多作用、多層次、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)[1]。它是中醫(yī)治病通過(guò)/辨證0后/論治0的最后用藥的主要形式,是中藥有別于化學(xué)藥的重要特點(diǎn),一般來(lái)說(shuō),其組成的法則主要以君臣佐使為依據(jù),使中醫(yī)用藥于整體性的基礎(chǔ)上,不失靈活性。各味藥之間的作用有相須、相使、相畏、相惡等,它們相輔相承,能使其中的藥物,在臨證時(shí)使得方劑妥帖細(xì)致,更加切合病情,消除和防止有害于人體的不良反應(yīng)。從復(fù)方的配伍看,君臣佐使的配伍原則一般為2種以上藥物的配合,而2種藥物或少量藥物間常從七情合和的角度去看待藥物配合關(guān)系。實(shí)際上,在一個(gè)大的復(fù)方中,藥物可以按照藥物的功效和性味劃分一定的組合,從而復(fù)方可以看作由不同的藥物組合的復(fù)合關(guān)系。現(xiàn)代中藥研究,均與復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)相聯(lián)系,復(fù)方的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)以及對(duì)它最終的闡釋方式,是復(fù)方研究的根本,只有闡明復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ),物質(zhì)形式才能對(duì)復(fù)方用藥的精髓有所把握。由于技術(shù)原因,中藥的基礎(chǔ)研究多集中于單味藥,很難對(duì)由幾味,十幾味、甚至幾十味藥組成的方劑進(jìn)行深入研究。在復(fù)方的化學(xué)部分研究中,相關(guān)部位的化學(xué)研究往往集中于從藥材的有效部位出發(fā),重點(diǎn)研究其中指標(biāo)或者有效成分的含量,而較少能從復(fù)方的角度給予所含組分一個(gè)整體說(shuō)明。如何以復(fù)方組方原則為主線,采取整體性評(píng)價(jià)剖析的方法,通過(guò)對(duì)復(fù)方化學(xué)母核的把握,抽取其中關(guān)鍵性質(zhì)量指標(biāo),參考復(fù)方藥物制備工藝,結(jié)合復(fù)方安全性考察,驗(yàn)證并再評(píng)價(jià),最終確定復(fù)方中藥的化學(xué)質(zhì)量指標(biāo)和控制方法,是現(xiàn)代復(fù)方中藥研究的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題,本文結(jié)合現(xiàn)代復(fù)方藥物研究情況,參考藥品化學(xué)質(zhì)量研究的需求,對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了初步的探討。
1復(fù)方中藥化學(xué)質(zhì)量控制體系的整體性研究
復(fù)方中藥的物質(zhì)成分復(fù)雜,涉及到生物堿、皂苷、萜類、糖苷、黃酮、香豆素、酚類、鞣質(zhì)、醌類以及木脂素等類型的化學(xué)成分。在一些中藥中還包括蛋白質(zhì)、多肽、核苷等大分子物質(zhì)和無(wú)機(jī)鹽、無(wú)機(jī)金屬等離子成分。由此可知對(duì)一個(gè)復(fù)方中藥進(jìn)行質(zhì)量控制是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程,在現(xiàn)有的分析水平,需要綜合多種分析方法[2-4],采取多樣分析手段,才能得到初步的物質(zhì)信息,從而提取其中關(guān)鍵指標(biāo)作為藥物的質(zhì)量控制單元。合理的復(fù)方中藥化學(xué)質(zhì)量控制,必須對(duì)復(fù)方樣品提取、制備、測(cè)定、數(shù)據(jù)處理和信息挖掘等各個(gè)方面都有所了解和研究。從整體性的角度,筆者認(rèn)為復(fù)方的化學(xué)質(zhì)量控制研究可有如下流程,見圖1。從上述流程可知,復(fù)方中藥的質(zhì)量研究是通過(guò)對(duì)其組方分析,結(jié)合其基本物質(zhì)組成,基于對(duì)復(fù)方整體性化學(xué)輪廓的綜合分析,通常采取的研究手段是利用指紋圖譜進(jìn)行物質(zhì)輪廓表達(dá),然后經(jīng)過(guò)具體分析形成質(zhì)量指標(biāo)。一般而言,通過(guò)對(duì)復(fù)方方解方義的理解,根據(jù)其中藥物的性味,結(jié)合長(zhǎng)期臨床使用的經(jīng)驗(yàn)和疾病治療情況,進(jìn)行藥味的分類;其次根據(jù)各類藥味的植物化學(xué)研究結(jié)果,結(jié)合對(duì)疾病的中醫(yī)傳統(tǒng)理論解釋,總結(jié)其中有效成分組合,對(duì)具有相似和協(xié)同作用的成分群進(jìn)行歸并總結(jié),形成不同成分類別,選擇代表性的活性或者活性相關(guān)成分作為質(zhì)量控制候選指標(biāo),建立復(fù)方基本成分鑒別的理化數(shù)據(jù)庫(kù);同時(shí)綜合指紋圖譜測(cè)定,對(duì)測(cè)定的數(shù)據(jù)結(jié)果信息,利用模式識(shí)別相關(guān)方法,將復(fù)方組成物質(zhì)群進(jìn)行組分鑒別和歸類,通過(guò)指定類別的關(guān)鍵指標(biāo)成分,進(jìn)行類別成分間相對(duì)量值的測(cè)定,以達(dá)到對(duì)復(fù)方化學(xué)質(zhì)量形成過(guò)程的認(rèn)識(shí);其后將其中穩(wěn)定,介穩(wěn)以及重要變化數(shù)據(jù)進(jìn)行編碼抽提,作為質(zhì)量指標(biāo),并放回復(fù)方,藥材,藥材陰性,重組方劑以及復(fù)方經(jīng)過(guò)化學(xué)抽提得到的方劑等組成的樣品體系進(jìn)行化學(xué)驗(yàn)證和再評(píng)價(jià),最后通過(guò)和復(fù)方安全性評(píng)價(jià)結(jié)果的反饋分析,達(dá)成最終復(fù)方質(zhì)量控制指標(biāo),用于復(fù)方化學(xué)質(zhì)量控制。
2復(fù)方質(zhì)量相關(guān)的基礎(chǔ)研究
復(fù)方的化學(xué)質(zhì)量必須綜合有關(guān)治療結(jié)果,對(duì)復(fù)方進(jìn)行藥物配伍規(guī)律總結(jié),通過(guò)主要成分指標(biāo)的控制,對(duì)藥物的成分類別進(jìn)行分類和總體指標(biāo)研究,將藥物的成分各種過(guò)程變化進(jìn)行指標(biāo)化,具體使用指紋圖譜結(jié)合其它鑒別形式以及成分定量指標(biāo)的形式,對(duì)藥物指標(biāo)和具體作用物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,從而在一定程度上,化學(xué)質(zhì)量的顯示可以代表復(fù)方的有效性[5]。
在復(fù)方相關(guān)藥材化學(xué)組分配伍基本情況分析的基礎(chǔ)上,進(jìn)行組成藥材的植物化學(xué)研究,比較藥材的不同溶劑提取物,分離鑒別其中主要的物質(zhì)成分,對(duì)藥材的各個(gè)成分部位進(jìn)行歸類和總結(jié);通過(guò)比較藥材混合形式下和藥材以及藥材不同配比情況下的物質(zhì)成分變化,對(duì)復(fù)方的有效組分群進(jìn)行再確定,并利用指標(biāo)成分鑒定和指紋圖譜鑒別的方式進(jìn)行有效組分的群體表達(dá),并確定表達(dá)指標(biāo)之間的關(guān)系,主要研究集中在不同提取方式下和不同藥材配比的情況下,成分指標(biāo)的變化和規(guī)律[6]。基本研究可有如下步驟:
藥材植物化學(xué)研究——藥材有效部位的歸并——復(fù)方有效組分群的確定——有效組分的群體表達(dá)——整體性表達(dá)指導(dǎo)下的目標(biāo)分離純化——指紋圖譜的表征——特征指針的分離——化學(xué)成分的數(shù)字化表達(dá)——分離分析模式的建立——成分之間相關(guān)性——成分與活性相關(guān)性[7-10]。
在以上研究的基礎(chǔ)上,對(duì)復(fù)方的質(zhì)量控制指標(biāo)進(jìn)行再確定,并明確指標(biāo)量在復(fù)方配伍以及復(fù)方活性顯示中的專屬性和特征性,利用指針折合得到的配比結(jié)果對(duì)復(fù)方藥物進(jìn)行整體性描述,在整體活性和化學(xué)相關(guān)的基礎(chǔ)上,形成復(fù)方化學(xué)質(zhì)量控制體系。
根據(jù)上文的論述,可對(duì)復(fù)方化學(xué)質(zhì)量研究和質(zhì)量指標(biāo)的形成有如下具體研究?jī)?nèi)容:
a方劑分析以及方劑化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的再評(píng)價(jià);
b綜合以往植物化學(xué)研究基礎(chǔ),建立整體性分離分析模式;
c結(jié)合指紋圖譜和藥材化學(xué)成分指針研究,對(duì)方劑進(jìn)行化學(xué)篩查和配伍關(guān)系研究,主要是研究復(fù)方化學(xué)成分的產(chǎn)生,來(lái)源以及變化；
d對(duì)復(fù)方進(jìn)行重點(diǎn)成分篩選和歸并,結(jié)合原有方劑配伍理解和臨床或活性表現(xiàn),總結(jié)出其復(fù)方化學(xué)母核;
e抽取其中化學(xué)母核(一般為成分組合或者藥材組合),與整方進(jìn)行藥效比較,建立化學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo),建立復(fù)方綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)系統(tǒng);
f建立復(fù)方指紋圖譜數(shù)據(jù)庫(kù),用于在線監(jiān)測(cè),預(yù)警和反饋。
3復(fù)方質(zhì)量控制整體性指標(biāo)的抽取及指標(biāo)認(rèn)定
復(fù)方的質(zhì)量控制指標(biāo)不是簡(jiǎn)單的指標(biāo)集成,而是基于多組分,多層次,多靶點(diǎn)起效途徑的反映物質(zhì)作用和干預(yù)的指標(biāo)網(wǎng)絡(luò)體系,質(zhì)量控制整體性指標(biāo)是從復(fù)方整體的角度出發(fā),聯(lián)接成分量,作用水平層次以及靶點(diǎn)效應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)。指標(biāo)的抽取是從指紋圖譜的角度出發(fā),利用對(duì)復(fù)方,拆減方,藥材以及藥材陰性等組成的交互式樣品體系進(jìn)行比較測(cè)試,對(duì)指紋圖譜中的信號(hào)進(jìn)行分類,把其中包含85%以上復(fù)方物質(zhì)信息的穩(wěn)定,介穩(wěn)以及主要變化信號(hào)進(jìn)行區(qū)分并列出其藥材歸屬,對(duì)其中已知成分進(jìn)行鑒定,其他成分進(jìn)行信號(hào)的儀器識(shí)別,得到的候選指標(biāo),要根據(jù)植物化學(xué)研究的結(jié)果進(jìn)行物質(zhì)成分比較分類,找出其中相同類別成分及成分間的相對(duì)量值比例,應(yīng)比較在不同樣品中相對(duì)量的差別,并輔以通過(guò)測(cè)定已知成分準(zhǔn)確量來(lái)做相對(duì)量值的校正,然后應(yīng)在復(fù)方制備過(guò)程中組成的樣品體系中進(jìn)行指標(biāo)的過(guò)程驗(yàn)證,考察指標(biāo)變化范圍和趨勢(shì),保證指標(biāo)的完備性。最后,作為指標(biāo)的認(rèn)定,必須還經(jīng)過(guò)復(fù)方組成活性考察,藥效學(xué)驗(yàn)證及復(fù)方的安全性考察后,對(duì)其中指標(biāo)進(jìn)行標(biāo)記,為質(zhì)量控制指標(biāo)設(shè)置不同參數(shù)范圍提供依據(jù)。這樣得到的復(fù)方質(zhì)量控制指標(biāo)才可以真正反映出復(fù)方的內(nèi)在質(zhì)量和其組方標(biāo)準(zhǔn)。
4結(jié)語(yǔ)
復(fù)方的化學(xué)質(zhì)量控制不僅僅是對(duì)復(fù)方組成成分指標(biāo)測(cè)定和檢驗(yàn),也不僅僅是對(duì)復(fù)方化學(xué)輪廓穩(wěn)定性的簡(jiǎn)單監(jiān)測(cè),而必須實(shí)現(xiàn)質(zhì)量指標(biāo)的過(guò)程化,活性化以及整體化,這樣才能真正做到對(duì)復(fù)方質(zhì)量實(shí)施有效控制。復(fù)方質(zhì)量控制體系的形成是一個(gè)綜合研究的過(guò)程,它不采用簡(jiǎn)單化學(xué)藥物質(zhì)量控制中有針對(duì)性目標(biāo)化的指標(biāo)集成方式,而必須通過(guò)整體性的研究和控制手段,使復(fù)方質(zhì)量控制指標(biāo)成為復(fù)方起效網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn),對(duì)復(fù)方使用具備在線監(jiān)測(cè),預(yù)警和反饋等重要功能,只有實(shí)現(xiàn)指標(biāo)的功能化和網(wǎng)絡(luò)化,才能真正對(duì)復(fù)方的質(zhì)量起到控制作用,為復(fù)方中藥的現(xiàn)代質(zhì)量研究提供基礎(chǔ)。