腫瘤醫(yī)治論文：腫瘤鐵蛋白研發(fā)趨向探討范文

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作者：路燦佟仲生賈勇圣單位：天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科

腫瘤細胞鐵代謝

(一)轉(zhuǎn)鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TfR1是N端胞漿域含有61個氨基酸的2型膜受體，是細胞攝取轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的主要途徑。轉(zhuǎn)鐵蛋白對細胞的生長、細胞鐵代謝包括DNA合成、電子轉(zhuǎn)移和有絲分裂信號通路都有非常重要的功能。Jian等研究發(fā)現(xiàn)，TfR1不但具有攝取鐵的功能，而且是一個信號分子，具有Src酪氨酸磷酸化位點，可以增強乳腺癌細胞生存和抗凋亡能力。Vyhlidal等報道轉(zhuǎn)鐵蛋白受體可以被雌激素調(diào)控，并且高表達轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的ER陽性乳腺癌細胞會對他莫苷芬(tamoxifen)表現(xiàn)出耐藥性。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的高表達還與較差的神經(jīng)精神量表(neuropsychiatricinventory，NPI)得分、腫瘤增殖、乳腺癌病人生存期的縮短相關(guān)。因此可以作為R+/luminal-like乳腺癌中具有tamox-ifen抗性和較差預(yù)后的亞型的標記物。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體有兩種亞型。TfR11在細胞表面普遍表達;TfR2正常情況下主要在肝臟表達，在腫瘤中卻常常表達。TfR2與TfR1有45%同源性，也可以與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，但與TfR1不同的是，TfR2沒有IRE，當其與飽和轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合后結(jié)構(gòu)變得穩(wěn)定。

Johnson等發(fā)現(xiàn)在有Fe2Tf的條件下，可以使更多的TfR2定位于循環(huán)內(nèi)體，而輸送到于晚期溶酶體降解的TfR2則減少，從而延長了TfR2的半衰期。在許多腫瘤組織中，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體呈高表達，特別是在鐵缺乏的狀態(tài)下，因此可以作為藥物靶向治療的靶點。將抗腫瘤藥物與轉(zhuǎn)鐵蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體連接，藥物便可與腫瘤細胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合，一方面阻斷轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的天然功能從而直接導(dǎo)致腫瘤細胞死亡;另一方面，通過形成內(nèi)吞囊泡而進入腫瘤細胞內(nèi)，從而更準確更高效的殺滅腫瘤細胞，并可克服P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物外排而導(dǎo)致的耐藥。研究顯示，此類藥物在細胞實驗和活體實驗中都對腫瘤細胞顯示出較高的細胞毒性。

(二)鐵調(diào)素-鐵轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)軸鐵轉(zhuǎn)運蛋白(ferroportin1，F(xiàn)PN1)是細胞膜表面的跨膜蛋白，也是目前已知的唯一將細胞內(nèi)非血紅蛋白鐵轉(zhuǎn)運出細胞的蛋白，在腸上皮細胞、胎盤、肝細胞和巨噬細胞表面有較高水平的表達。鐵轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)機制有三種:(1)轉(zhuǎn)錄調(diào)控:可以控制其基礎(chǔ)水平，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mRNA因選擇性拼接而不同;(2)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控:通過其5＇端的非翻譯區(qū)的鐵反應(yīng)原件和鐵反應(yīng)蛋白的結(jié)合來調(diào)控;(3)機體的含鐵狀態(tài):通過鐵調(diào)素與鐵轉(zhuǎn)運蛋白的直接作用來調(diào)控鐵轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的鐵外流。

鐵調(diào)素(hepcidin)是由肝臟合成并分泌的由25個氨基酸組成的多肽類激素。當體內(nèi)鐵過剩時，鐵調(diào)素與細胞表面的鐵轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合并使其磷酸化繼而內(nèi)化，然后被蛋白酶體降解，由此抑制腸道對鐵的吸收以及巨噬細胞對鐵的釋放從而負性調(diào)節(jié)鐵代謝平衡。鐵調(diào)素缺乏會導(dǎo)致機體鐵負荷過重，鐵會沉積在肝和其他軟組織;而鐵調(diào)素過多則會引起缺鐵性貧血。

有研究證明，乳腺癌細胞中也有鐵轉(zhuǎn)運蛋白和鐵調(diào)素的表達，并且前者受后者的調(diào)控。相比正常乳腺上皮細胞，乳腺癌細胞中鐵調(diào)素表達增加而鐵轉(zhuǎn)運蛋白表達減少，從而使細胞中轉(zhuǎn)運出的鐵減少，這會增加腫瘤細胞中的生物可利用鐵(labileironpool，LIP)。另外，研究發(fā)現(xiàn)鐵轉(zhuǎn)運蛋白的減少程度，與乳腺癌的分子學(xué)和臨床分期的近展程度成正相關(guān)。鐵轉(zhuǎn)運蛋白的高表達和鐵調(diào)素的低表達被認為是提示乳腺癌預(yù)后良好的因素。而鐵轉(zhuǎn)運蛋白的表達降低是乳腺癌發(fā)病的獨立危險因素，并且和無遠處轉(zhuǎn)移生存期及疾病相關(guān)生存期的顯著降低相關(guān)。將來，鐵轉(zhuǎn)運蛋白和鐵調(diào)素基因的聯(lián)合檢測有望識別出一些臨床上可以考慮不需要進行毒性治療的病人。

(三)脂鈣蛋白2(lipocalin2，Lcn2;24P3)及哺乳動物內(nèi)源性嗜鐵素介導(dǎo)的細胞鐵轉(zhuǎn)運嗜鐵素是好氧菌和兼性厭氧菌的一種產(chǎn)物，它是微生物在低鐵條件下產(chǎn)生的小分子的、特異性的Fe3+螯合因子，是細菌最普遍的一種獲取鐵元素的方式。宿主可以通過產(chǎn)生結(jié)合嗜鐵素的脂鈣蛋白2來阻斷病原菌對鐵的攝取，從而抑制細菌的生長。

脂鈣蛋白是一種可以與小分子疏水配基結(jié)合的分泌蛋白家族。近期有研究發(fā)現(xiàn)哺乳動物細胞可能存在與微生物相似的攝鐵機制，即哺乳動物細胞可以產(chǎn)生內(nèi)源性的嗜鐵素，其結(jié)構(gòu)和功能與腸桿菌產(chǎn)生的腸菌素的鐵結(jié)合成分相似。在哺乳動物體內(nèi)，細胞分泌的脂鈣蛋白2與螯合了鐵的嗜鐵素結(jié)合后，與其表面的受體24p3R14結(jié)合而內(nèi)化，隨后可以釋放出嗜鐵素結(jié)合的鐵，因此增加了細胞內(nèi)的鐵含量。相反，如果和脂鈣蛋白2結(jié)合的是沒有螯合鐵的嗜鐵素，當其結(jié)合受體而內(nèi)化后，會螯合細胞內(nèi)的鐵，繼而將鐵轉(zhuǎn)運出細胞外，從而降低了細胞內(nèi)鐵含量，由此誘導(dǎo)由促凋亡蛋白(pro-apoptotic)Bim介導(dǎo)的細胞凋亡。缺乏嗜鐵素會導(dǎo)致哺乳細胞內(nèi)鐵異常聚積，這部分是由于嗜鐵素參與從胞漿到線粒體的鐵轉(zhuǎn)運。嗜鐵素缺乏后沒有足夠的鐵從胞漿轉(zhuǎn)移至線粒體，從而導(dǎo)致鐵在胞漿的積聚。線粒體鐵的缺乏會導(dǎo)致亞鐵血紅素的合成等一系列鐵依賴的反應(yīng)過程無法完成。而細胞內(nèi)鐵的聚積也會導(dǎo)致有毒性的活性氧水平增加，這說明嗜鐵素在提供生物可利用鐵的同時還使細胞免受活性氧的損害。

脂鈣蛋白2的表達可能與腫瘤的發(fā)病及不良預(yù)后有關(guān)。有研究表明敲除脂鈣蛋白2的基因Lcn2可以抑制小鼠乳腺腫瘤的形成。而且在MMTV-ErbB-2和MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠模型的Lcn2基因被敲除后，其自發(fā)的乳腺腫瘤在發(fā)生、多樣化和體積增大方面都有所延遲。除了參與鐵的清除和運輸之外，脂鈣蛋白2還有一些其它作用，如促進一種與腫瘤侵襲性有關(guān)的酶金屬基質(zhì)蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9，MMP-9)的活性。因此脂鈣蛋白2促腫瘤生成是否主要取決于其在鐵代謝方面的作用還有待商榷。

(四)鐵蛋白鐵蛋白(ferritin，F(xiàn)n)是一種由24個蛋白亞基構(gòu)成的球狀蛋白，廣泛存在于動植物體內(nèi)，鐵蛋白的主要功能是使鐵離子以溶解狀態(tài)無害的儲存在細胞內(nèi);脊椎動物的每分子儲鐵蛋白由表觀相對分子質(zhì)量分別為19kD和21kD的鐵蛋白輕鏈(ferritinlightchain，F(xiàn)LC肝臟型)和鐵蛋白重鏈(ferritinheavychain，F(xiàn)HC心臟型)的兩種亞基復(fù)合而成，有時直接以輕鏈或重鏈鐵蛋白來代指含輕鏈的鐵蛋白或含重鏈的鐵蛋白，但一個鐵蛋白所含的重鏈和輕鏈的比例是因所在器官的不同或受炎癥狀態(tài)的影響而改變的。這兩種蛋白質(zhì)亞基的序列高度同源，但功能有所不同，只有重鏈可以把三價鐵離子氧化為亞鐵離子，使鐵容易積聚在鐵蛋白內(nèi)部。在鐵蛋白內(nèi)部，鐵是以水合氧化鐵的無機形式儲存的，而水合氧化鐵的集結(jié)要靠鐵蛋白的輕鏈。所以增加重鏈鐵蛋白，能增強該細胞利用鐵的能力;而增加輕鏈鐵蛋白，則能提高鐵的儲存效率。鐵蛋白除了在細胞內(nèi)儲存鐵外，還可以血清鐵的形成存在于血液循環(huán)之中，如血清鐵蛋白容鐵量較低，結(jié)構(gòu)亞基組成也有所不同。臨床上常常以血清鐵的含量來衡量機體的總鐵含量，但急慢性炎癥可以使其水平增加10到100倍。而且研究證實，多種實體瘤患者的血清鐵蛋白水平均明顯增加，包括神經(jīng)纖維母細胞瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌和乳腺癌。所以Fn可以作為惡性腫瘤的標志物之一。

在大多數(shù)情況下，TfR通過與Tf結(jié)合來作為細胞鐵的來源，但當Tf缺乏時，TfR也可以結(jié)合Fn來向細胞提供鐵，但僅限于只含重鏈的鐵蛋白(H-Fn)。鐵蛋白與TfR1的結(jié)合不需要依賴其它蛋白，可以被Tf和遺傳性血色素病蛋白(hereditaryhemo-chromatosisprotein，HEF)(HFE蛋白是由HFE基因編碼產(chǎn)生的，與TfR結(jié)合后可降低TfR與Tf的親和力)部分阻斷。與TfR結(jié)合后，H-Fn進入內(nèi)體或溶酶體而釋放鐵。

此外，F(xiàn)n還可以通過與雙鏈高分子激肽原或活化型高分子激肽原(cleavedhighmolecularweightkininogen，HKa)的抗血管生成區(qū)域相結(jié)合而阻斷其抗血管生成作用。Hka是高分子激肽原(highmo-lecularweightkininogen，HK)分裂的產(chǎn)物，而HK是參與體內(nèi)血液瀑布式凝集反應(yīng)的輔助因子，可以被分裂為Hka和緩激肽(bradykinin，BK)一種有效控制NO釋放、血管舒張、和疼痛的多肽)。Hka在體內(nèi)外發(fā)揮抗血管生成的作用，包括降低血管內(nèi)皮細胞增殖能力，促使其凋亡，阻斷內(nèi)皮細胞遷移及形成管腔。在小鼠模型中，Hka還被證實有降低骨肉瘤和乳腺癌侵襲性及轉(zhuǎn)移性的作用。實驗證實Fn既可結(jié)合HK而阻斷其裂解，又可以更高的親和力結(jié)合Hka，在多層次上阻斷其抑制血管生成的作用，說明其作用的位點可能正是Hka發(fā)揮抗血管作用的位點，并且這種作用與Fn結(jié)合鐵的功能無關(guān)。Fn的促血管生成作用在一定程度上具有生理意義，因為Fn在炎癥的刺激下增多，而Fn的促血管生成作用有助于炎癥的消除和傷口的愈合，但這在腫瘤的生長中屬于病理性反應(yīng)，可能會為抗腫瘤血管生成提供新的作用靶點。

鐵螯合劑的抗腫瘤作用

鐵過載會使細胞內(nèi)活性氧增加，繼而損傷DNA，破壞蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，從而導(dǎo)致基因突變和細胞損害。大量的研究表明，機體的鐵儲量與癌癥患病風(fēng)險成正相關(guān)，包括結(jié)腸癌、肝癌、腎癌、肺癌和胃癌等。Ellervik等報道，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度大于60%的女性相比于飽和度小于50%女性，前者各種癌癥的患病率是后者的3．6倍。鐵螯合劑通過螯合細胞內(nèi)的鐵從而抑制核苷酸還原酶，進而影響DNA的合成和修復(fù)。除此之外，許多其它受細胞內(nèi)鐵水平調(diào)控的基因也會因鐵螯合劑的使用而受到影響，如抑癌基因p53、p21、細胞周期蛋白、細胞周期依賴性蛋白激酶和缺氧誘導(dǎo)因子α(hypoxia-inducibletranscriptionfactorα，HIF-α)等。

Federica等證明，鐵剝奪引起的DNA損傷會介導(dǎo)GADD家族多個成員mRNA水平和蛋白水平上調(diào)，從而抑制腫瘤的生長。代謝抑制基因NDRG1(N-mycdownstreamregulatedgene1)通過HIF-1α依賴或非依賴的機制也受到細胞鐵水平的調(diào)節(jié)。實驗證明，新型氨硫脲類鐵螯合劑可以顯著上調(diào)NDRG1的表達。另外JNK和p38的磷酸化在鐵剝奪引起的細胞周期停滯和凋亡中起到了重要作用。總之，細胞內(nèi)的分子和信號通路對于鐵剝奪的反應(yīng)是復(fù)雜而廣泛的，以至于許多機制至今尚未弄清。那些可以作用于多種增殖和代謝相關(guān)信號分子的鐵螯合劑相對于作用單一的鐵螯合劑更不容易使腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性。盡管一些鐵螯合劑在臨床應(yīng)用中顯示出了良好的抗腫瘤的作用，但在臨床實踐中仍要注意對其風(fēng)險和效應(yīng)的評估。

結(jié)語

鐵在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用，多數(shù)觀點認為鐵過載產(chǎn)生的活性氧會導(dǎo)致細胞脂質(zhì)過氧化、基因突變、DNA鏈斷裂、激活癌基因等，從而使機體患癌癥的風(fēng)險增加。Amber等人研究了攝入鐵和體內(nèi)儲存鐵與乳腺癌發(fā)病的關(guān)系，證明機體鐵儲量增加會提高乳腺纖維囊性變的風(fēng)險，而攝入鐵增加會促使其進展為乳腺癌。也有研究者認為機體缺鐵會穩(wěn)定血管生長因子(vascularendothe-lialgrowthfactor，VEGF)的轉(zhuǎn)錄因子HIF-α，使其降解減少，從而促進血管的生成，使腫瘤患者復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險增加。Isobe等研究發(fā)現(xiàn)在機體缺鐵的情況下，腫瘤細胞前列腺跨膜上皮細胞(six-trans-membraneepithelialantigenoftheprostate-3，STEAP3)的表達增加，這說明STEAP3可以維持惡性腫瘤細胞內(nèi)的鐵量，使其在鐵缺乏的情況下繼續(xù)增殖。總之，腫瘤與鐵代謝的關(guān)系不是單因素的，腫瘤細胞的鐵水平和全身鐵狀態(tài)的關(guān)系以及眾多鐵調(diào)節(jié)蛋白在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用的具體機制及如何通過干預(yù)腫瘤的鐵代謝來治療腫瘤都還需要更深入的研究。