人乳頭瘤病毒及其感染免疫進展范文
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人乳頭瘤病毒（humanpapillomavivus,HPV）持續性感染是造成臨床上尖銳濕疣復發或宮頸癌發生的原因，機體針對HPV難以建立起有效的免疫反應，尤其是HPV感染后局部細胞免疫功能低下是HPV持續性感染的根本原因所在。以下就HPV一般概況、HPV對宿主皮膚黏膜組織侵襲感染過程和宿主細胞的免疫應答反應進行綜述。
1HPV概況
1.1HPV基因結構及功能
HPV屬乳多空病毒科乳頭瘤病毒屬，為環狀雙鏈DNA病毒，與組蛋白結合構成核體，呈二十面體對稱，成熟毒粒由蛋白殼粒組成，無類脂質包膜，直徑45～55nm，相對分子質量（Mr）約為5×106，其基因組由長度7.2～8.0kb的雙鏈閉環DNA組成。HPV基因組一個共同的特點是所有主要的開放讀碼框架(openreadframes,ORF)均由1條DNA鏈編碼和轉錄，其早期和晚期信使的產生需要散在的轉錄和加工信號［1］。HPV基因的主要ORF均由同一條DNA鏈所編碼,而且可能共有1個啟動子,分早期區、晚期區和長控制區3個功能區。早期區含有8個ORFs或基因,約占4000bp,其編碼產物依次為E6、E7、E1、E8、E2、E4、E3和E5。這些基因產物分別涉及病毒DNA的復制、轉錄控制和誘導宿主細胞發生轉化等功能。其中E2、E6和E7是病毒癌基因，E6和E7編碼蛋白可調控病毒生長與繁殖，參與調節L基因轉錄；E2充當E6和E7的阻遏物。E1是病毒復制編碼蛋白，可能為DNA聚合酶功能調節蛋白，可使病毒增殖。E6與抑癌基因p53的滅活密切相關，E7可以與pRB結合引起轉錄因子E2F的釋放，影響有絲分裂和細胞周期有關基因的表達，E6和E7有協同作用［2］。晚期區也稱L區，約3000bp,位于53和89基因圖單位之間，與早期區轉錄方向一致，編碼2個結構蛋白，即主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2，L1是主要的種特異性抗原，L2是型特異性抗原，L1或L1/L2在真核細胞內能組裝成病毒樣顆粒（VLP）。長控制區即非編碼區,位于L區末端和早期區起始端之間,長約1000bp,包含DNA復制起始、增強元件和轉錄增強序列［3］。
1.2HPV分型以及與疾病的關系
HPV宿主細胞譜窄,只在終末分化的皮膚或黏膜上皮細胞內生長。由于其宿主細胞的特殊性，即終末分化的上皮細胞不能再分裂，使得HPV不能在體外培養。因此,不能通過分離病毒來確定型別。迄今為止已發現HPV有100多種型別，且對其鑒定的數目仍在不斷增加。目前新的分類標準是:在晚期基因、早期基因和上游調節區(即長控制區)與已知型別基因的同源性小于90%為新型別；同源性在90%～98%之間為亞型；同源性>98%則為變異株或多態性［4］。
通常依據HPV與人類皮膚和黏膜良性和惡性腫瘤的關系,將其分為低危型和高危型。低危型包括HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72和81等，高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82等。HPV感染與很多疾病的發生有關，如HPV6、11、42、43型等低危型主要與生殖道或皮膚疣如尋常疣、扁平疣及脂溢性角化、鮑溫樣丘疹病等有關。HPV16、18、31、33等高危型主要與宮頸上皮內瘤樣病變（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）和宮頸鱗狀細胞癌等病變有關［5］。生殖道是HPV感染最常見的部位之一，各型HPV引起生殖道的亞臨床感染是極其相似的。越來越多的文獻報道HPV的感染與頭頸部鱗癌和呼吸道鱗癌,如扁桃體癌、鼻咽癌和肺癌等有關［6］。
2HPV感染和轉化的機制
HPV是嚴格嗜上皮病毒，一般認為，HPV是經黏膜、皮膚的擦傷或微小傷口進入鱗狀上皮基底細胞層的，病毒感染的發生很可能是由于在傷口愈合過程中激活了細胞分裂所致。侵入上皮后，DNA在基底層細胞中復制，隨著基底細胞的分化成熟向表層移動，細胞內病毒衣殼蛋白表達并包裝病毒DNA形成完整的病毒顆粒，修飾后可釋放到上皮表面，經密切接觸可傳與他人或從角化層表面脫落播散到周圍環境中。病毒感染持續時間與HPV類型及機體因素有關。宿主對感染的反應在各型HPV中相同，通常生殖道細胞是在感染HPV后3個月出現病灶，而其它部位則一般是在感染后3周至8個月之間。一些觀察認為潛伏期無法估計，有些病變是在感染HPV數年后才出現。檢查疣內的所有細胞發現往往含有同一種型別的HPV基因，提示乳頭瘤是從感染的單個基底細胞增生而來［7］。各種鱗狀上皮(包括皮膚角質層、無角化黏膜)都易于感染，在鼻黏膜、喉黏膜和子宮頸黏膜及在愈合傷口邊緣區的柱狀上皮和鱗狀上皮移行區帶處，是嗜黏膜型乳頭瘤病毒最敏感的地方。可以分裂的基底層細胞很可能是病毒DNA的貯存處，帶有病毒DNA的上皮細胞也可以不出現任何臨床表現而呈潛伏狀態。
感染HPV后有3種可能的結局:（1）HPV基因組可能成為穩定的非整合狀態的附加體潛伏在宿主內,沒有明顯的臨床癥狀及形態學變化。（2）大量繁殖的HPV導致活動性感染,進而誘發鱗狀上皮增殖,轉變為良性腫瘤(如疣和乳頭瘤)。（3）HPV基因組整合到宿主染色體的高危區,干擾了對高度致癌病毒癌基因的控制，從而引起各種腫瘤［8］。
HPV型別與不同的病變有關。尖銳濕疣和輕度非典型增生與6和11型有關，而重度非典型增生和惡性病變則與16和18型有關。在惡性病變中HPV基因組通常不以附加體(即游離)的形式存在,而是整合到宿主細胞基因組中,如80%的宮頸癌有HPV基因組的整合。E2基因是最明顯的整合位點。正常狀態下,E2基因產物的功能是轉錄調節,一旦整合,E2正常的功能被阻斷,這似乎是病毒致癌基因起作用的關鍵所在。所有腫瘤均含有并表達E6和E7,喪失E2調節的結果導致了E6和E7癌蛋白的過度表達［2］。
E6結合并降解p53是細胞轉化的關鍵，E6蛋白的N端及鋅指Ⅰ區是作用的關鍵區,能與細胞內相對分子質量為100000的E6-AP(associatedprotein)形成具有泛素（ubiquitin）蛋白連接酶活性的復合物,進而特異性地結合并降解p53，此外E6還能通過p53非依賴性途徑促使細胞增殖。E6
尚可通過激活端粒酶和滅活G2關卡使正常細胞永生化或使癌前病變發展為癌［9］。E7與RB1反應是E7轉化活性的關鍵,高危型HPVE7與RB1親和力很強,結合后使E2F/RB1復合體解離,E2F功能恢復,G1/S期轉換所需的基因得以轉錄。E7還能直接作用于細胞周期重要調節蛋白（CyclinA、CyclinE、CDK2、P21和P27）,使細胞周期紊亂，導致細胞無限增殖。體外轉錄試驗也已經證實,E6和E7是很強的細胞轉化和致癌基因［10］。
3HPV感染與機體的免疫反應
在年輕女性中，HPV感染非常普遍，但大多可自然緩解，僅少數婦女發展為持續性感染，并可發展為CIN,甚至進展為浸潤型宮頸癌，提示在大多數HPV感染患者中有足夠的免疫防御機制對抗病毒。HPV感染可激發細胞免疫和體液免疫。
3.1細胞免疫
艾滋病患者及器官移植后長期使用免疫抑制劑患者HPV感染的發生率均明顯高于普通人群，HIV感染患者CIN的發病率可達32%，而且患者免疫缺陷的程度與HPV感染所引起的宮頸損害嚴重程度一致［11］，腎移植接受者肛周生殖道HPV感染率和HPV相關CIN的發病率比普通人群高9～17倍［12］。組織學證實，生長旺盛的生殖道疣缺乏免疫細胞，極少的CD8+細胞和單核細胞主要存在于間質，當疣消退時，在上皮和間質中可觀察到大量CD4+和CD8+淋巴細胞浸潤，這些均顯示CD4+T細胞所主導的Th1型反應在控制HPV感染過程中非常重要［13］。此外，在HPV感染患者或曾經感染HPV的患者可檢測到HPV特異性細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxicTlymphocytes,CTL)，在清除HPV感染的患者CTL反應可達63％，而在HPV陽性的CIN患者CTL反應僅為14%。在宮頸癌和CIN(Ⅱ/Ⅲ)患者中，針對HPVE7特異性CTL較稀少，而針對HPV-16E6、E7蛋白的CTL對CINⅠ的進展有保護性作用，提示有效的CTL激活在清除HPV感染和HPV感染引起的鱗狀上皮損害中有非常重要的作用［14］，而且,CD4和CD8產生的多種細胞因子參與了此過程，在HPV感染引起的皮膚損害消退時，干擾素、腫瘤壞死因子α和白介素12表達增加［15］。以上這些均證實宿主的細胞免疫反應對HPV感染的轉歸起決定性作用。
3.2體液免疫
過去認為抗體與HPV感染無關，因為體液免疫失調的患者HPV感染機會與正常人沒有差異。最近的研究表明在85.7%HPV感染但沒有宮頸病理改變的婦女血清中檢測到HPV16的中和性抗體，在CINⅠ級和CINⅡ/Ⅲ級婦女中此抗體的檢出率分別為21.5%和15.7%，而宮頸癌患者無一例檢測到抗HPV16的中和性抗體，該研究顯示，中和性抗體的存在與HPVDNA的低拷貝相關，CIN的消退與抗HPV16的中和性抗體存在呈正相關，該抗體可通過抑制復制的HPV再感染細胞，降低病毒載量而阻止HPV相關宮頸損害進一步發展［16］。因此，體液免疫可能對控制HPV感染也具有重要作用。
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