淺談大豆異黃酮藥理作用研究進展范文

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摘要:大豆異黃酮為植物雌激素，屬于黃酮類化合物。近年研究發(fā)現(xiàn)其對心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松、癌癥、免疫系統(tǒng)、前列腺癌、熱應(yīng)激、阿爾茨海默病都有防治作用。

關(guān)鍵詞:大豆異黃酮;植物雌激素;藥理作用

大豆異黃酮為黃酮類化合物，其基本骨架為3苯基苯并二氫呋喃，其主要分為3類:黃豆苷類(daicl-zingroups)、燃料水苷類(genistingroups)、黃豆黃素苷類(glycitingroups)［1］。大豆異黃酮由大豆、墨西哥小白豆、苜蓿和綠豆等豆科的蝶形花亞科等極少數(shù)植物中提取，其中苜蓿和大豆中大豆異黃酮含量最高，其藥理作用與雌激素作用相似，因此又稱為植物雌激素。絕經(jīng)后婦女因內(nèi)分泌紊亂，可引起失眠多夢、煩躁易怒等一系列更年期反應(yīng)，也可并發(fā)心腦血管疾病、肥胖、乳腺癌以及骨質(zhì)疏松。雌激素或者雌激素孕激素聯(lián)合對于治療雌激素水平下降相關(guān)疾病有良好的治療效果。但由于激素類藥物的副作用多且明顯，因此越來越多的婦女使用天然的大豆異黃酮來代替雌激素進行輔助治療［2］。同時還有文獻記載，大豆異黃酮也可對心血管疾病、腦血管疾病、熱應(yīng)激、癌癥、免疫系統(tǒng)疾病等均有防治作用。本文對大豆異黃酮的藥理作用研究進展作一綜述。

1大豆異黃酮對骨質(zhì)疏松的作用

骨質(zhì)疏松的主要特征為骨組織減少而導(dǎo)致骨骼脆而易碎，表現(xiàn)為易骨折。張建東等［3］將12月去勢雌性大鼠進行大豆異黃酮以50mg/kg灌胃40d。結(jié)果表明，大豆異黃酮是通過增加去勢大鼠骨密度，以及提高去勢大鼠成骨細胞雌激素受體α的表達，從而促進成骨細胞增殖。周沁等［4］將12月雄性大鼠隨機分成對照組和劑量不同的低、中、高三種劑量組，然后給大鼠灌服維甲酸70mg/(kg•d)，連續(xù)14d進而建立骨質(zhì)疏松模型，手術(shù)建立骨折模型，分別給予20、40、80mg/(kg•d)大豆異黃酮。結(jié)果發(fā)現(xiàn)低、中、高劑量組骨痂的生成情況和骨小梁面積要明顯變好，并且優(yōu)于對照組;高劑量組股骨力學(xué)性能，血清鈣、磷、堿性磷酸酶濃度均明顯大于對照組。提示大豆異黃酮對大鼠骨質(zhì)疏松性骨折的愈合有一定的促進作用，并且存在著一定的量效關(guān)系。李雅慧［5］等對大豆異黃酮與婦女尿中脫氧吡啶酚和血漿骨堿性磷酸酶的隨機對照試驗，采用Meta進行分析。按照每日干預(yù)劑量為小于60mg、60～90mg、大于90mg，干預(yù)3～6月。結(jié)果表明大豆異黃酮具有抑制婦女骨吸收、促進骨形成的作用，在攝入劑量≥60mg/d或干預(yù)時間≤12周時即有顯著結(jié)果。Ye等［6］對絕經(jīng)后婦女進行大豆異黃酮減緩骨質(zhì)疏松研究，受試者分別給予0、84、126mg/d的大豆異黃酮6個月。實驗結(jié)束后發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮組骨質(zhì)丟失有明顯的下降趨勢，并存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，有效減緩或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的大豆異黃酮劑量為126mg/d，可極大地提高生活質(zhì)量。

2大豆異黃酮對心血管疾病的影響

心腦血管疾病是人類常見的一種疾病，致死率極高。很多研究表明［7］，大豆異黃酮對于心血管疾病有良好的治療效果，有效地降低發(fā)病率。尹學(xué)哲等［8］高脂飼料喂養(yǎng)法建立家兔動脈粥樣硬化模型，實驗組連續(xù)80d給予100和50mg/(kg•d)以及辛伐他汀2mg/(kg•d)。實驗表明家兔血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平、血漿總脂質(zhì)過氧化物和脂蛋白脂質(zhì)過氧化物含量均降低，提示大豆異黃酮可通過增加低密度脂蛋抗氧化修飾能力起到防治動脈的粥樣硬化癥作用。凌藝輝［9］等將大鼠創(chuàng)建動高血脂脈粥樣硬化模型，實驗組給予20、60、180mg/kg大豆異黃酮喂養(yǎng)60d，實驗結(jié)束發(fā)現(xiàn)小鼠高血脂狀態(tài)有緩和，并提高機體抗氧化酶活性，進而保護動脈內(nèi)皮，且能抑制肝臟指數(shù)增加及肝臟中甘油三酯升高，從而能預(yù)防絕經(jīng)婦女動脈粥樣硬化的形成。

3大豆異黃酮對腦血管的作用

3．1大豆異黃酮對腦缺血的作用

腦缺血是腦的短暫性血液供應(yīng)不足并出現(xiàn)并發(fā)癥，也叫做短暫性腦缺血發(fā)作，是一種非常常見的急性腦管疾病。趙士弟等［10］創(chuàng)建全腦缺血再灌注大鼠模型，觀察大豆異黃酮預(yù)處理組灌胃120mg/(kg•d)對腦缺血1h、再灌注1h腦細胞凋亡率的影響。發(fā)現(xiàn)其可減輕大腦皮層細胞的形態(tài)損傷，并降低了腦細胞的凋亡率。其作用機制是抑制線粒細胞色素c蛋白的下游信號蛋白———胱天蛋白-9和胱天蛋白酶-3的活性，從而降低腦組織損傷。么曉軼等［11］把小鼠兩側(cè)的卵巢切除掉，然后每日灌胃大豆異黃酮60、120mg/kg，一個月之后創(chuàng)建大腦缺血再灌注模型。然后運用原位末端標記法來檢測神經(jīng)細胞凋亡，采用原位雜交技術(shù)觀察鈣蛋白酶mRNA的表達情況，觀察的同時比較各組鈣蛋白酶的活性變化情況。實驗顯示大豆異黃酮能夠讓腦缺血再灌注后神經(jīng)細胞凋亡減弱，可能是通過調(diào)整鈣蛋白酶mRNA表達程度，降低鈣蛋白酶的活性進而達到了神經(jīng)保護的作用。常虹等［12］用雌雄小鼠建立大腦中動脈栓塞模型，實驗組給予大豆異黃酮20、50mg/(kg•d)，維生素E20mg/(kg•d)。結(jié)果表明大豆異黃酮是通過提高機體的抗氧化能力來對抗腦缺血。

3．2大豆異黃酮對阿爾茨海默病的作用

目前中國患得阿爾茨海默病的老年人越來越多，有效預(yù)防與治療阿爾茨海默病從而提高老年人生活質(zhì)量成為研究熱點之一。蔡標等實驗［13］采用β-淀粉樣蛋白雙側(cè)海馬注射大鼠創(chuàng)建阿爾茨海默病模型，觀察其記憶能力變化采用Morris水迷宮實驗，測定大鼠海馬組織蛋白激酶G含量采用ELISA法，觀察大鼠海馬組織RAF-1表達采用免疫組化法。結(jié)果表明大豆異黃酮可改善阿爾茨海默病大鼠的記憶能力，降低海馬組織蛋白激酶G含量以及海馬組織Raf-1的表達。范紅艷［14］等用大鼠創(chuàng)建衰老模型，以灌胃方式給予大豆異黃酮100、200、400mg/kg6周，通過Mor-ris水迷宮觀察大鼠的記憶能力，實驗發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮中、高劑量組可改善腦組織中超氧化物歧化酶、鈉鉀ATP酶和鈣ATP酶活性，降低血清中一氧化碳的含量。表明大豆異黃酮可改善衰老大鼠的學(xué)習(xí)以及記憶能力，提高免疫力，但并不能恢復(fù)正常水平。

4大豆異黃酮對癌癥的作用

4．1大豆異黃酮對乳腺癌的作用

乳腺癌為多因素誘發(fā)所致的惡性腫瘤。眾多研究表明大豆異黃酮不能單一地有效治療乳腺癌。但陶夢華等［15］對上海女性乳腺癌與飲食習(xí)慣發(fā)生的風(fēng)險病例對照研究表明，常吃鮮豆類女性發(fā)病率明顯降低，提示大豆異黃酮對乳腺癌的發(fā)生有保護作用。Wu［16］等關(guān)于新加坡人食用豆制品對乳腺癌發(fā)病影響的研究表明，每日攝入10mg的大豆異黃酮可有效地防治乳腺癌。封傳悅［17］等采用Meta分析方法，對近10年來國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于大豆異黃酮攝入與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險的病例對照研究資料進行分析。結(jié)果表明大豆異黃酮攝入是乳腺癌發(fā)生的保護性因素，常進食者乳腺癌發(fā)生風(fēng)險降低。林成招［18］等創(chuàng)建大鼠乳腺癌模型，分別給50mg/L大豆異黃酮及15mg/L染料木素進行防御性治療。結(jié)果表明大豆異黃酮能夠通過抑制磷酸二酯酶的活性導(dǎo)致胞內(nèi)cAMP濃度升高，從而激活大鼠乳腺癌細胞內(nèi)cAMP/PKA信號途徑。

4．2大豆異黃酮對前列腺癌的作用

前列腺癌為男性惡性腫瘤，發(fā)病率排行第一位，尤其是中老年男性發(fā)病率尤為高，嚴重影響患者的健康，大大降低其生活質(zhì)量。前列腺癌的發(fā)生與遺傳因素有很大關(guān)系，同時與性活動、飲食習(xí)慣也有很大的聯(lián)系。調(diào)查表明，性活動頻繁者患前列腺癌的風(fēng)險急劇增加，同時長時間食用高脂肪飲食以及種族、地區(qū)等因素也與前列腺癌患病有很大的關(guān)系。Clubbs等［19］發(fā)現(xiàn)用添加不同劑量染料木黃酮的飼料喂養(yǎng)前列腺癌模型小鼠，對前列腺癌細胞增殖分化有抑制作用，并呈現(xiàn)顯著劑量關(guān)系。誘導(dǎo)細胞凋亡也是治療前列腺癌的重要手段。研究發(fā)現(xiàn)［20］，染料木黃酮、槲皮素、鷹嘴豆芽素A單獨或聯(lián)合使用，可以抑制凋亡蛋白Bcl-2及增加BaxmRNA的表達，促進細胞凋亡的最佳濃度為25μmol/L。

4．3大豆異黃酮對食管癌的作用

食管癌是常見的消化道腫瘤，其致病誘因主要為亞硝胺、真菌以及維生素缺乏等。據(jù)調(diào)查，我國屬于高并發(fā)地區(qū)，并且男性多于女性。段紅［21］等運用產(chǎn)氣袋法制造缺氧條件，用MTT法檢測常氧和缺氧條件下藥物效應(yīng)。結(jié)果表明大豆異黃酮對人食管癌細胞生長有抑制作用，其抑制作用可能通過阻抑細胞周期進程、上調(diào)Fas蛋白表達從而誘導(dǎo)食管癌細胞凋亡而實現(xiàn)的。缺氧條件下大豆異黃酮抑制作用增強，抑制低氧誘導(dǎo)因子1α的表達可能是其重要機制。馬吉祥等［22］建立人食管癌EC-7906裸鼠移植瘤模型，采用大豆異黃酮(40、80、160mg/kg)進行瘤旁注射。結(jié)果表明大豆異黃酮對人食管癌EC-7906裸鼠移植瘤具有抑制作用，通過下調(diào)bcl-2的表達和上調(diào)bax的表達而誘導(dǎo)食管癌移植瘤細胞發(fā)生凋亡。

5大豆異黃酮對熱應(yīng)激的作用

熱應(yīng)激指在高溫環(huán)境中機體對熱環(huán)境提出的任何要求所做的非特異性生理反應(yīng)的總和。一般認為，大豆異黃酮可作用下丘腦-垂體-靶器官，能與下丘腦、垂體等雌二醇受體不同程度結(jié)合，從而影響動物神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的性腺軸和生長軸。有研究者給25～30d斷奶大鼠喂100mg/kg大豆異黃酮20d，結(jié)果顯示，雄性大鼠睪丸組織的睪酮和生長激素含量分別明顯提高，血清睪酮和生長介素也分別明顯提升，表明大豆異黃酮對熱應(yīng)激下生長因素有直接的影響［23］。郭振慧［24］等選用健康、性欲旺盛的公兔給予四組劑量分別為3、4、5、6mg/kg大豆異黃酮在19～22℃、26～29℃、30～33℃環(huán)境中各10d，采用數(shù)字攝像機及圖像處理系統(tǒng)觀察睪丸曲細精管變化，采用動物精子分析儀檢測各階段精液品質(zhì)。提示大豆異黃酮能明顯緩解熱應(yīng)激對公兔睪丸的損傷，提高精液品質(zhì)，在公兔日糧中添加量以6mg/kg為宜。

6大豆異黃酮的抑菌作用

很早以前就有記載可用大豆治療腸炎，這也引起了廣大學(xué)者的關(guān)注。謝明杰［25］等發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮對金黃色葡萄球菌、藤黃微球菌、蠟狀芽孢桿菌、短小芽孢桿菌、白念珠菌、米曲霉、枯草桿菌、李斯特菌、犁頭霉菌等多種菌株均有抑菌效果。井樂剛［26］等采用0．3、0．6、0．9g/L的大豆異黃酮提取液進行抑菌實驗，結(jié)果表明，大豆異黃酮對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和啤酒酵母都有一定的抑菌效果，并且隨著大豆異黃酮濃度的增加，它的抑菌作用也增強。Ulanows-ka［27］等用同位素標記法研究大豆異黃酮抑菌機制，發(fā)現(xiàn)染料木素能影響DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成，從而起到抑菌效果。Hyunki［28］等研究發(fā)現(xiàn)染料木素對金黃色葡萄球菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、腸桿菌、鳥分枝桿菌、李斯特菌、裴氏著色霉具有明顯的抑菌效果。其抑菌的作用機制主要是通過破壞細胞壁及細胞膜的完整性、抑制蛋白質(zhì)的合成、抑制糖異生以及減少遺傳物質(zhì)的合成來實現(xiàn)。

7大豆異黃酮對免疫功能的影響

動物體內(nèi)的免疫方式包括細胞免疫、體液免疫以及非特異性免疫。戴漢慧［20］等以雌性小鼠制造衰老模型，分為D-半乳糖高、中、低劑量組以及大豆異黃酮高、中、低劑量組，連續(xù)給藥30d。結(jié)果表明:模型組以及大豆異黃酮中、低劑量組的脾臟系數(shù)明顯低于高劑量組。提示高劑量大豆異黃酮可以提高小鼠巨噬細胞的吞噬功能。Baeza［29］等喂養(yǎng)老年小鼠5周大豆異黃酮，研究發(fā)現(xiàn)自然殺傷細胞活性和淋巴組織增生均較空白對照組有顯著提升。Sakai［30］等研究其機制發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮在體內(nèi)有較強免疫應(yīng)答，通過自然殺傷細胞、細胞毒性T細胞淋巴因子以及T淋巴細胞產(chǎn)生的細胞因子產(chǎn)生免疫應(yīng)答。Wang［31］等研究發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮可促進伴刀豆球蛋白誘導(dǎo)T淋巴細胞產(chǎn)生白細胞介素-2和白細胞介素-3，從而影響機體免疫。諸多研究表明，大豆異黃酮可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，增加免疫活性，主要從非特異性免疫、細胞免疫與體液免疫來完成免疫應(yīng)答。綜上所述，大豆異黃酮具有抗骨質(zhì)疏松、抗動脈粥樣硬化、抗腦缺血、抑菌、抗熱應(yīng)激、增強機體免疫力作用、抗腫瘤、改善學(xué)習(xí)記憶能力等藥理作用。大豆異黃酮來源于植物，分布較廣泛，作用強，副作用少，有很好的開發(fā)前景。

作者：隋雨婷 李樂樂 劉俊業(yè) 江素鑫 范紅艷 單位：吉林醫(yī)藥學(xué)院