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摘要:尼氟滅酸是臨床常用的非甾體類抗炎藥，其機(jī)制是抑制環(huán)氧合酶2的活性，消炎、鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于其他的非甾體類藥物和水楊酸類藥物，同時(shí)它還是氯離子通道的阻斷劑。研究顯示，尼氟滅酸可以緩解肺動(dòng)脈高壓，減輕支氣管哮喘，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移。本文就尼氟滅酸的新增藥理作用進(jìn)行綜述。
關(guān)鍵詞:尼氟滅酸;氯通道阻斷劑;藥理作用;肺動(dòng)脈高壓;哮喘;腫瘤
尼氟滅酸是一種臨床廣泛應(yīng)用的非甾體類抗炎藥，其藥理作用主要是抑制環(huán)氧合酶2的活性［1］。臨床上用于治療風(fēng)濕類關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)和緩解一些手術(shù)后的疼痛［2］，其消炎、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于其他的非甾體類藥物和水楊酸類藥物。不良反應(yīng)多為胃腸道反應(yīng)，但在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療中沒有明顯的副作用，并表現(xiàn)良好的胃耐受性。研究顯示，尼氟滅酸不僅具有消炎、鎮(zhèn)痛的作用，還是氯離子通道的阻斷劑，可以阻斷鈣激活的氯離子通道(calcium-activatedchloridechannels，CaCC)、容量調(diào)節(jié)性氯離子通道(volume-regulatedanionchannels，VRAC)和囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體等。從而在肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryarteryhypertension，PAH)、支氣管哮喘、腫瘤、神經(jīng)性疼痛和真菌感染等疾病的治療中有一定的效果。
1尼氟滅酸在PAH方面的作用
PAH是由于各種原因引起肺動(dòng)脈壓異常增高的一種疾病，慢性阻塞性肺疾病是我國PAH發(fā)病的主要原因［3］。PAH會(huì)使肺循環(huán)發(fā)生障礙、右心負(fù)荷增高，甚至出現(xiàn)右心衰竭而導(dǎo)致死亡［4］。PAH的主要病理改變是肺血管收縮和血管重構(gòu)。其中，肺血管收縮是由于內(nèi)皮細(xì)胞受損并釋放大量縮血管物質(zhì)而導(dǎo)致，血管重構(gòu)是由平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等過度增生而導(dǎo)致［5］。
1．1低氧性肺動(dòng)脈高壓與CaCC
低氧性肺動(dòng)脈高壓(hypoxicpulmonaryhyperten-sion，HPH)是PAH中一種常見的類型。目前有研究表明HPH患者細(xì)胞中Ca2+濃度較正常血壓者細(xì)胞中高，而肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonaryarterysmoothmusclecells，PASMCs)上有大量CaCC，CaCC很容易被激活。長期的低氧使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮細(xì)胞釋放多種生物活性物質(zhì)，如內(nèi)皮素-1、血栓素、5-羥色胺和血管緊張素Ⅱ等［6］。這些生物活性物質(zhì)和PASMCs上的受體結(jié)合，激活G蛋白偶聯(lián)受體，使三磷酸肌醇作用于三磷酸肌醇受體通道，促進(jìn)肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，Ca2+增多可以激活CaCC，Cl－外流，細(xì)胞去極化。當(dāng)細(xì)胞去極化達(dá)到一定程度時(shí)激活電壓門控的鈣離子通道，Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)的Ca2+進(jìn)一步增加，Ca2+和鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM)結(jié)合從而使細(xì)胞收縮［5-9］。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的生物活性物質(zhì)也可以通過與PASMCs上的受體結(jié)合，直接激活電壓門控的鈣離子通道，使Ca2+內(nèi)流，Ca2+和CaM結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞收縮［5，10］。還有研究認(rèn)為低氧、高二氧化碳的環(huán)境可直接使PASMCs通透性增加，使Ca2+內(nèi)流，Ca2+激活CaCC，Cl－外流，細(xì)胞持續(xù)去極化，Ca2+內(nèi)流增加，Ca2+和CaM結(jié)合，激活收縮蛋白，導(dǎo)致PASMCs收縮［8-9］。尼氟滅酸作為CaCC的阻斷劑，使Cl－外流減少，細(xì)胞停止去極化，進(jìn)而使Ca2+內(nèi)流減少，與CaM結(jié)合能力降低，PASMCs收縮減弱。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)尼氟滅酸可以使TMEM16A的表達(dá)下降，TMEM16A是CaCC的主要組成蛋白［11-13］。以上均表明尼氟滅酸作為CaCC的阻斷劑，可以緩解PASMCs的收縮。
1．2HPH與MAPK/ERK信號(hào)通路
絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinki-nase，MAPK)在真核細(xì)胞普遍表達(dá)，通過MAPK/ERK信號(hào)通路與細(xì)胞增殖、凋亡密切相關(guān)。盛文超等［8，14］的研究發(fā)現(xiàn)低氧使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，Ca2+激活MAPK/ERK信號(hào)通路，促使PASMCs增殖。尼氟滅酸可以抑制MAPK的表達(dá)從而抑制細(xì)胞增殖。
2尼氟滅酸在支氣管哮喘方面的作用
支氣管哮喘是一種慢性炎癥疾病，主要臨床癥狀為反復(fù)發(fā)作的喘息、胸悶、咳嗽和氣促，這主要與纖毛細(xì)胞和克拉拉細(xì)胞化生為杯狀細(xì)胞有關(guān)［15］。杯狀細(xì)胞增多使氣道分泌過多黏液，導(dǎo)致氣道敏感度增加，從而在微小的刺激下，使哮喘發(fā)作。如果哮喘診治不及時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致氣管不可逆性地縮窄和氣道重塑，使病情加重，甚至死亡。
2．1杯狀細(xì)胞分泌及凋亡與CaCC
在正常情況下，杯狀細(xì)胞分泌少量黏液是對(duì)氣道的保護(hù)。但是，黏液過高的分泌就是一種病理狀態(tài)，也被認(rèn)為是哮喘最主要的病理改變［16］。那么，誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞凋亡和降低杯狀細(xì)胞的分泌能力就成為治療哮喘重要的研究方向。目前研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者氣道上皮細(xì)胞CaCC的表達(dá)水平均高于正常人，且與杯狀細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)［17］，說明CaCC主要在新增的杯狀細(xì)胞上表達(dá)增多。TMEM16A作為CaCC的結(jié)構(gòu)蛋白，可以調(diào)節(jié)多種生理活動(dòng)，如黏液蛋白的分泌［18］。三磷酸尿苷(UTP)是一種介質(zhì)，UTP與杯狀細(xì)胞膜上的P2Y2受體結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，Ca2+和CaM結(jié)合，黏液蛋白分泌增加。尼氟滅酸通過抑制UTP，減少黏液蛋白的分泌，使氣道反應(yīng)性降低，緩解哮喘［19］。此外，當(dāng)有過敏源刺激時(shí)，肥大細(xì)胞發(fā)生脫顆粒，釋放組胺、白三烯和白介素-13等生物活性物質(zhì)，引起組織水腫，平滑肌收縮，氣道高反應(yīng)和狹窄，患者呼吸困難。有研究發(fā)現(xiàn)CaCC是一種分泌型的非完整膜蛋白，尼氟滅酸可以通過阻斷CaCC抑制組胺和白介素-13的釋放，抑制細(xì)胞脫顆粒，緩解哮喘［16，19］。研究發(fā)現(xiàn)Bax的陽性率和杯狀細(xì)胞的凋亡數(shù)呈正相關(guān)，尼氟滅酸可以使促凋亡蛋白Bax高表達(dá)誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞凋亡［16］。另外，Kondo等［19］的研究發(fā)現(xiàn)尼氟滅酸可以通過抑制杯狀細(xì)胞出胞作用，降低哮喘小鼠氣道的黏液高分泌，從而減輕哮喘。
2．2氣道重塑與c-fos研究表明
c-fos在哮喘患者的氣道平滑肌細(xì)胞(airwaysmoothmusclecell，ASMC)中高表達(dá)，而在正常細(xì)胞中低表達(dá)［20］。ASMC增殖可以導(dǎo)致氣道重塑，當(dāng)有炎癥、缺氧、疼痛等刺激出現(xiàn)時(shí)，c-fos的表達(dá)能力增加，原癌基因和抑癌基因表達(dá)失衡。c-fos是組成Fos家族中的一員，F(xiàn)os家族編碼的蛋白與Jun家族編碼的蛋白組成激活蛋白-1。激活蛋白-1結(jié)合在特定的DNA序列上調(diào)控細(xì)胞的增殖周期［21］。研究表明，c-fos不僅可以使ASMC增殖，還參與了炎性介質(zhì)如組胺、前列腺素、白三烯等的釋放。這些炎性介質(zhì)會(huì)使氣道的反應(yīng)性增加，還會(huì)導(dǎo)致氣道損傷，使氣道處于不斷地?fù)p傷-修復(fù)狀態(tài)，加重氣道重塑。研究發(fā)現(xiàn)尼氟滅酸可以抑制大鼠氣道平滑肌細(xì)胞原癌基因c-fos的表達(dá)［20］，這表明尼氟滅酸在抑制ASMC增殖、防治氣道重塑方面有重要作用。
3尼氟滅酸在腫瘤方面的作用
3．1腫瘤與離子通道
Ca2+的平衡失調(diào)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著極其重要的作用。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加時(shí)，Ca2+與CaM結(jié)合，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的共同通路，包括細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。CaCC不僅可以調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外的Cl－濃度，還可以間接影響細(xì)胞內(nèi)外的Ca2+濃度。尼氟滅酸作為一種CaCC的非特異性阻斷劑，使細(xì)胞內(nèi)Cl－外流減少，細(xì)胞停止去極化，電壓門控的鈣通道就不能激活，Ca2+內(nèi)流減少，不足以激活接下來的信號(hào)通路。Turner等［22］認(rèn)為Cl－、K+和Ca2+在細(xì)胞體積的變化中發(fā)揮主要功能。細(xì)胞在有絲分裂前，體積并不是逐漸增大，而是發(fā)生凝結(jié)，此過程稱為“有絲分裂前凝集”(premitoticcondensation，PMC)，使細(xì)胞體積縮小，質(zhì)膜增厚。當(dāng)Cl－通過VRAC外流時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的水也隨外流，導(dǎo)致PMC發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，尼氟滅酸可以通過阻斷VRAC抑制PMC的發(fā)生，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。凋亡性細(xì)胞容積減小被認(rèn)為是細(xì)胞發(fā)生凋亡的早期表現(xiàn)。研究認(rèn)為凋亡性細(xì)胞容積減小與Cl－通過VRAC外流有關(guān)，Cl－外流導(dǎo)致水外流，引起細(xì)胞體積減少。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞的遷移和侵襲過程中，細(xì)胞體積也會(huì)發(fā)生變化。當(dāng)細(xì)胞處于低滲溶液時(shí)，水在滲透壓的作用下流入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞腫脹達(dá)到一定程度時(shí)激活VRAC，Cl－和水外流，細(xì)胞體積恢復(fù)，此過程稱為細(xì)胞調(diào)節(jié)性細(xì)胞容積減小。有研究表明，藥物阻斷調(diào)節(jié)性細(xì)胞容積減小后，細(xì)胞遷移和浸潤停止［23］。研究發(fā)現(xiàn)，尼氟滅酸作為CaCC和VRAC的阻斷劑，抑制細(xì)胞的增殖和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，對(duì)腫瘤有一定的治療作用。
3．2腫瘤與MAPK/ERK信號(hào)通路
研究發(fā)現(xiàn)尼氟滅酸不僅可以抑制人鼻咽癌cne2-2z細(xì)胞的增殖，還可以促進(jìn)cne2-2z細(xì)胞的凋亡，并對(duì)cne2-2z細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有一定的抑制作用［24］。尼氟滅酸可以和ERK1結(jié)合，阻斷其發(fā)揮作用，進(jìn)而阻斷MAPK/ERK信號(hào)通路，影響cne2-2z細(xì)胞的增殖和凋亡。另外，MAPK/ERK信號(hào)通路被抑制，導(dǎo)致MMP9和MMP2的活性減弱，抑制cne2-2z細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。MMP9和MMP2是基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)中的研究比較多的兩種，MMPs可以降解腫瘤細(xì)胞周圍的基質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞的侵襲“掃清障礙”［25］。研究發(fā)現(xiàn)尼氟滅酸還可以抑制腎癌細(xì)胞的增殖［26］，抑制卵巢癌和乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移［27］。這些結(jié)果都表明尼氟滅酸可以作為抗腫瘤的候選藥物。
4尼氟滅酸的其他藥理作用
神經(jīng)性疼痛是由γ-氨基丁酸介導(dǎo)的突觸前抑制減少所致，細(xì)胞損傷后釋放的介質(zhì)如組胺、ATP、5-羥色胺等都會(huì)使疼痛加重。當(dāng)炎癥存在時(shí)，會(huì)使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，激活CaCC，Cl－外流，細(xì)胞興奮性增加，疼痛加劇［13］。Wang等［28］研究表明尼氟滅酸可以抑制炎性介質(zhì)的釋放，阻斷CaCC，緩解神經(jīng)性病理疼痛。此外，Stani等［29］的研究表明尼氟滅酸通過抑制氧化磷酸化，使ATP生成減少，抑制真菌的有氧氧化和生長，因此尼氟滅酸可能成為一種新型殺菌劑。我國已經(jīng)步入老齡化社會(huì)，PAH、支氣管哮喘和腫瘤都成為老年人的好發(fā)病和常見病。老年人身體機(jī)能減弱，對(duì)藥物耐受力差，不良反應(yīng)多，因此開發(fā)更加安全可靠的治療藥物是維持老年人健康的一個(gè)重要途徑。尼氟滅酸作為解熱鎮(zhèn)痛藥物，通過抑制環(huán)氧合酶2發(fā)揮作用，可以抑制多種氯通道，在分子水平改變一些物質(zhì)的基因表達(dá)，從而減少腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡、緩解PAH及哮喘，治療神經(jīng)性疼痛和抑制真菌的生長。
作者：李喆雪 李祉諾 耿莉娟 田晶 單位：吉林醫(yī)藥學(xué)院