多學(xué)科交叉運(yùn)用的藥劑學(xué)論文范文
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1細(xì)胞生物學(xué)
靶向制劑的概念起源于諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者德國科學(xué)家PaulEhrlich提出的“神奇子彈”(magicbul-let)，近二十年來，脂質(zhì)體阿霉素等藥物載體制劑的上市，把腫瘤的藥物治療帶入了“分子靶向藥物”時(shí)代。藥劑學(xué)也從傳統(tǒng)的工業(yè)藥劑學(xué)，發(fā)展到了新型的分子藥劑學(xué)領(lǐng)域。通常根據(jù)靶向制劑在體內(nèi)的靶標(biāo)不同，將靶向方式分為:一級靶向(作用于特定器官和組織)、二級靶向(作用于特定細(xì)胞)和三級靶向(作用于細(xì)胞內(nèi)特定部位和細(xì)胞器)。三級靶向主要是新型分子藥劑學(xué)的研究領(lǐng)域，細(xì)胞生物學(xué)(Cellbi-ology)的學(xué)科基礎(chǔ)有助于分子藥劑學(xué)的深入發(fā)展。線粒體是真核細(xì)胞中由雙層高度特化的單位膜圍成的細(xì)胞器。主要功能是通過氧化磷酸化作用合成ATP，為細(xì)胞各種生理活動(dòng)提供能量，是細(xì)胞生長的能量工廠。已有學(xué)者研究以線粒體為靶點(diǎn)的新型藥物傳遞系統(tǒng)，通過作用于細(xì)胞內(nèi)的線粒體，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡及壞死，起到靶向治療腫瘤的目的［8］。干細(xì)胞(Stemcells)是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞對腫瘤的存活、增殖、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)有著重要作用。從本質(zhì)上講，腫瘤干細(xì)胞通過自我更新和無限增殖維持著腫瘤細(xì)胞群的生命力，腫瘤干細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和遷徙能力又使腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移成為可能。已報(bào)道通過脂質(zhì)體及其靶向修飾技術(shù)，可以靶向傳遞抗癌藥物至腫瘤干細(xì)胞［9］。細(xì)胞內(nèi)涵體逃逸(osomalescape)是一些藥物發(fā)揮效應(yīng)的必經(jīng)過程。采用制劑技術(shù)來加強(qiáng)這些藥物的內(nèi)涵體逃逸是藥劑學(xué)前沿的研究熱點(diǎn)。如在RNA傳遞實(shí)際應(yīng)用中，必須克服遞送后RNA被內(nèi)涵體包埋這一問題。一些研究運(yùn)用內(nèi)涵體溶解肽、化學(xué)內(nèi)涵體溶解劑和光誘導(dǎo)內(nèi)涵體逃逸的策略來解決這一問題［10］。此外，將細(xì)胞穿透肽(CPP)-藥物復(fù)合物靶向遞送到特定器官、腫瘤、病毒感染細(xì)胞的方法對于實(shí)際治療應(yīng)用也是必要的。近年來在這方面已有很大進(jìn)展，尤其是通過非共價(jià)結(jié)合形成藥物CPP復(fù)合物［11］。納米技術(shù)已經(jīng)在藥劑新技術(shù)中具有重要位置。由此產(chǎn)生的納米藥物具有增加難溶性藥物溶解度、吸收和生物利用度的優(yōu)勢。新型的納米材料已經(jīng)用于改善疾病的診斷和治療，通過有效傳遞藥物、生物大分子和成像劑到靶部位的細(xì)胞。這種診斷性和治療性的藥物也叫納米藥物(Nanomedicine)。這需要部位特異性的細(xì)胞傳遞以及隨后亞細(xì)胞的定位。探究納米藥物進(jìn)入細(xì)胞的路徑對于納米藥物的開發(fā)十分重要。納米藥物可以通過很多通路進(jìn)入細(xì)胞，但目前并未完全清楚。納米藥物可以通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)、小窩蛋白介導(dǎo)、內(nèi)涵體通路、溶酶體通路或巨胞飲方式進(jìn)入細(xì)胞［12］。
2材料學(xué)
與藥劑學(xué)相關(guān)的材料學(xué)(Materials)包括藥用高分子材料學(xué)、晶體材料學(xué)、生物材料學(xué)等。以高分子聚合物為基礎(chǔ)的聚合物前藥已經(jīng)有二十年以上的發(fā)展歷史，高分子聚合物以聚乙二醇、N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、聚谷氨酸等最為常用［13］。聚合物前藥用于腫瘤治療主要基于腫瘤部位的EPR效應(yīng)(加強(qiáng)穿透和滯留效應(yīng))，一般認(rèn)為分子量大于20000的聚合物EPR效應(yīng)最為明顯。聚合物前藥載藥量也從5%～10%發(fā)展到30%以上，聚合物前藥在溶液中可以形成0～20nm左右的納米粒子，因此該類藥物也是納米藥物的一種。聚合物前藥通常以酯鍵、酰胺鍵、二硫鍵等相連，此外，也出現(xiàn)了溫度敏感、pH敏感、酶敏感的連接鍵類型。這些類型進(jìn)一步豐富聚合物前藥的發(fā)展方向和內(nèi)容。目前，該類藥物還沒有上市品種，最接近上市的是聚谷氨酸-紫杉醇前藥，進(jìn)入了Ⅲ期臨床。很多聚合物前藥因?yàn)樗幮Ы档图胺前衅鞴俚母弊饔媒K止于Ⅱ期臨床［14-15］。這類藥物還需進(jìn)行大量和深入的研究才有可能在商品化上有所突破。難溶性藥物增溶及生物利用度的改善一直是藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)。難溶性藥物絕大多數(shù)是晶體藥物，藥物溶解需要克服晶格能，從規(guī)律排列的點(diǎn)陣中解脫出來。無定型藥物(Amorphous)可以增加難溶性藥物溶解度和溶出度，主要是由于其中藥物的無序排列，需要克服更少能力即能溶解。但無定型狀態(tài)是不穩(wěn)定的，在溶液中，溶解的藥物趨向于結(jié)晶(Crystalli-zation)，在溶液中可以形成超飽和的狀態(tài)(Supersatu-rablestate)［16］。無定型形式也是藥物多晶型中的一種。晶體材料學(xué)的學(xué)科理論有助于認(rèn)識(shí)和理解無定型藥物的特征，指導(dǎo)無定型藥物的設(shè)計(jì)。對超飽和狀態(tài)對結(jié)晶規(guī)律的深刻認(rèn)識(shí)有助于無定型藥物的設(shè)計(jì)。很多研究發(fā)現(xiàn)［17］，采用羥丙基甲基纖維素(HPMC)可以擴(kuò)展超飽和狀態(tài)，并可以抑制結(jié)晶的產(chǎn)生及生長。聚合物的類型和濃度在抑制超飽和狀態(tài)下的藥物結(jié)晶程度是不同的。結(jié)晶類型也分表面結(jié)晶、大塊結(jié)晶、邊緣結(jié)晶等。普渡大學(xué)的Taylor教授課題組［17］和威斯康星大學(xué)的YuLian教授課題組［18］是兩個(gè)知名的課題組，在此領(lǐng)域進(jìn)行了深入和細(xì)致的研究。生物材料已經(jīng)廣泛用作藥物傳遞系統(tǒng)的載體材料。生物材料學(xué)理論基礎(chǔ)有助于設(shè)計(jì)具有體內(nèi)靶向性的藥物控釋系統(tǒng)。生物材料用于人體組織和器官的診斷、修復(fù)或增進(jìn)其功能的一類高技術(shù)材料，即用于取代、修復(fù)活組織的天然或人造材料，其作用藥物不可替代。生物材料能執(zhí)行、增進(jìn)或替換因疾病、損傷等失去的某種功能，而不能恢復(fù)缺陷部位。藥物緩釋支架(DES)就是很有代表性的生物材料［19］。給金屬裸支架穿上一層化療藥物的“外衣”，如紫杉醇、絲裂霉素等，可以降低再狹窄的發(fā)生，稱之為藥物緩釋支架。緩釋支架是一種嶄新的藥物控制釋放系統(tǒng)，給組織、器官損傷的治療帶來了新的希望，也有很多此類的基礎(chǔ)研究［20］。美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2003年批準(zhǔn)了DES應(yīng)用于臨床冠狀動(dòng)脈治療之中，至今已應(yīng)用非常廣泛，歐美國家、新加坡、日本等藥物支架的使用率在30%以內(nèi)，在我國一些大醫(yī)院，藥物支架的使用率達(dá)到60%～90%，個(gè)別醫(yī)院甚至高達(dá)100%。
3分子影像學(xué)
分子影像學(xué)(Molecularimaging)是隨著分子生物學(xué)的發(fā)展而逐漸出現(xiàn)并發(fā)展起來的，影像技術(shù)最早是分子生物學(xué)的研究方法之一，隨著技術(shù)手段的逐漸完備和多樣化，形成了自身的科學(xué)規(guī)律，進(jìn)而成為分子生物學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科。分子影像學(xué)是運(yùn)用影像學(xué)手段顯示組織水平、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子，反映活體狀態(tài)下分子水平變化，對其生物學(xué)行為在影像方面進(jìn)行定性和定量研究的科學(xué)。在診斷方面，通過對腫瘤發(fā)生過程中的關(guān)鍵標(biāo)記分子進(jìn)行成像，可在活體內(nèi)直接觀察到疾病起因、發(fā)生、發(fā)展等一系列的病理生理變化和特征，而不僅僅顯示疾病末期的解剖改變。在藥物治療方面，觀察藥物作用過程中一些關(guān)鍵的標(biāo)記分子有沒有改變，即可推論這種治療有無效用;在藥物開發(fā)方面，通過設(shè)計(jì)特異性探針，直接在體內(nèi)顯示藥物治療靶點(diǎn)的分子改變，通過建立高能量的影像學(xué)分析系統(tǒng)，可大大加快藥物的篩選和開發(fā)［21］。藥劑學(xué)中，新型藥物傳遞系統(tǒng)的體內(nèi)靶向性研究、體外攝取研究、細(xì)胞定位、細(xì)胞內(nèi)吞機(jī)制研究等領(lǐng)域常運(yùn)用分子影像學(xué)的手段。人們選擇有熒光吸收的藥物(如阿霉素或柔紅霉素)作為模型分子，對其載藥系統(tǒng)的細(xì)胞水平吸收與定位進(jìn)行深入研究［8］。靶向釋藥系統(tǒng)的靶向性驗(yàn)證通常采用近紅外染料或放射性核素，利用活體成像技術(shù)進(jìn)行組織分布研究［22］，這種研究大大縮短了研究周期，使體內(nèi)過程更加直觀和生動(dòng)，這也是分子影像技術(shù)用于藥劑學(xué)研發(fā)的成功體現(xiàn)。
目前，我國藥物研發(fā)處于高速發(fā)展階段，對藥劑工作者提出了越來越高的要求。在新藥的研發(fā)中不斷融入新的理念、新的要求和新的評價(jià)手段。對藥劑學(xué)專業(yè)學(xué)生的要求除了掌握傳統(tǒng)藥劑學(xué)的基本理論及實(shí)踐操作外，對影響藥劑學(xué)發(fā)展變革的相關(guān)學(xué)科學(xué)習(xí)也迫在眉睫。這些學(xué)科越來越影響著藥劑學(xué)的基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究。以分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、材料學(xué)和分子影像學(xué)等為代表的學(xué)科已經(jīng)開始滲透在藥劑學(xué)的制備工藝、處方設(shè)計(jì)、質(zhì)量評價(jià)和體內(nèi)評價(jià)過程中。藥劑學(xué)作為藥物研發(fā)的下游階段，是新藥研發(fā)中最接近臨床的一個(gè)環(huán)節(jié)，需要不斷保持新穎性和前瞻性。經(jīng)過以上探討，新的學(xué)科對于藥劑學(xué)的發(fā)展與新藥研發(fā)具有明顯的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，有必要在實(shí)際的教學(xué)中引入相關(guān)學(xué)科的基礎(chǔ)和理念。多學(xué)科的滲透式教學(xué)有助于培養(yǎng)全面的藥劑學(xué)專業(yè)人才，為新藥的開發(fā)打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
作者：時(shí)念秋張秀榮張宏梅王丹王麗娜李景華崔佰吉雷鈞濤單位：吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院藥劑教研室