微乳形成機理及制備研究范文
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微乳（microemulsion）是由Hoar和Schulan在上世紀四十年代提出的[1]，目前公認的最好定義是由Danie-lesson等人[2]提出的，即“微乳是一個由水、油和雙親性物質組成的、光學上各相同性、熱力學上穩定的溶液體系”。通常微乳為澄清、透明或半透明的分散體系，液滴粒徑一般為10～100nm，而乳狀液一般大于100nm。與普通的乳狀液相比，微乳在多方面具有優勢:是熱力學穩定的分散體系，質點很小且大小均勻；具有很高的穩定性，放置長時間不分層、不破乳，即使放在100個重力加速度的超速離心機中旋轉數分鐘也不會分層，而宏觀的乳狀液則會分層；油/水界面張力可降至超低10-3～10-4mN·m-1，甚至不可測量，而普通的油/水界面張力在加入表面活性劑后僅可從70mN·m-1降至20mN·m-1。按照微乳結構中油、水比例的不同將微乳分為三種:水包油型（O/W）、油包水型（W/O）和油水雙連續型（bicontinue）。微乳是由油相、水相、乳化劑及助乳化劑在適當比例自發形成的一種熱力學穩定的油水混合系統。微乳作為藥物載體可用于口服液體制劑、經皮給藥制劑、眼用制劑和注射劑中，主要具有以下幾個優點：①呈各向同性的透明液體，熱力學穩定，且可以過濾，易于制備和保存。②可同時增溶不同脂溶性的藥物。③藥物分散性好，利于吸收，可提高藥物的生物利用度。④可延長水溶性藥物的釋放時間。⑤對于易水解的藥物，采用油包水型微乳可起到保護作用。⑥低黏度，注射時不會引起疼痛[3～5]。
1形成機理
微乳形成機理的理論有多種，目前較為成熟的有以下三種。界面張力理論[6]認為在微乳的形成過程中界面張力起著重要作用，由于乳化劑和助乳化劑的加入使油水界面張力降低很多，甚至達到負值，從而使油水界面自動擴大而形成微乳。Schulman和Prince[7]認為:油相和水相間存水、油膜兩個界面（又稱作雙層膜），加入的助乳化劑能在油水二相間進行分配，促進了乳化劑在油水界面之間形成穩定的界面膜，并使油水二相界面擴大而形成微乳。界面膜最初為平板狀，由于膜兩側壓力不同，而向膜壓高的一側彎曲形成油包水（W/O）型或水包油（O/W）型微乳;兩側膜壓相等時形成層狀液晶。另一種膠束增溶理論則認為，微乳是油相和水相增溶于膠束或反膠束中，溶脹到一定粒徑范圍內形成的，增溶作用是微乳自發形成的原因之一。Mukherjee等人[8]則利用熱力學方法求算微乳形成的自由能及其相轉變的條件而支持熱力學理論。這些理論因其各自局限性都不能完整地解釋微乳的形成機理。
2制備方法
2.1HLB法
表面活性劑的HLB值對微乳的形成至關重要，一般認為表面活性劑的HLB在4～7時可形成W/O型微乳，在14～20時可形成O/W型微乳，在7～14時根據工藝條件可形成可轉相的微乳。通常離子型表面活性劑的HLB值很高，需要加入中等鏈長的醇作為助表面活性劑或加入HLB低的非離子表面活性劑進行復配，經過試驗得到各種成分間的最佳比例[9]。非離子表面活性劑可根據其HLB值對溫度很敏感（在低溫時親水性強，在高溫下親油性強）的特點進行確定。隨著溫度升高，含非離子表面活性劑的體系會出現各種類型的微乳。當溫度恒定時可通過調節非離子表面活性劑的親水基和親油基的比例達到所要求的HLB值[10]。
2.2鹽度掃描法
當體系中油的成分、油-水體積比（通常為1）、表面活性劑與助表面活性劑的比例和濃度確定后，如果體系中鹽度由低至高增加，往往會得到三種狀態即Winso（rO/W型微乳液和剩余油達到平衡狀態）；WinsorⅡ（W/O型微乳液和剩余水達到平衡狀態）；WinsorⅢ（雙連續型與剩余油和剩余水達到平衡狀態）[11]。這是因為當體系中的鹽量增加，水溶液中的表面活性劑和油受到“鹽析”作用而析離，同時鹽壓縮微乳的雙電層，斥力下降，液滴容易接近，含鹽量增加，使O/W型微乳進一步增溶油的量，導致微乳液中油滴密度下降而上浮，從而形成新相。對于掃描法，若改變組成中其他成分，如改變油或醇的含碳數也能造成三種結構類型微乳液之間的相互轉換[12]。
2.3利用乳化設備制微乳
微乳的制備是一個自發乳化過程，所需設備少、能耗小。但自發制備微乳同時也具有諸如微乳配方確定困難及使用的大量表面活性劑、助表面活性劑對產品性能具有許多不利影響等缺點。隨著近年來乳化裝置性能的不斷改進和新的乳化設備的問世，使得依靠乳化設備制備乳化劑含量少、性能更佳的微乳成為可能。目前比較有效的乳化設備是高壓均化器和微射流乳化器。日本有人[13]用高壓均化器調制微乳，發現使用其他乳化裝置不能調制的微乳液，通過使用高壓均化器則成為可能;并且，由于高壓均化器的使用，表面活性劑的用量大幅減少。微射流乳化器是利用微射流乳化技術，采用連續式混合、分散、乳化的辦法，制得相體穩定、粒子細微均一的精細微乳。同常規乳化技術相比，可以大大降低乳化劑、分散劑的投入量，只需最低限度加熱。
3鑒定與質量評價方法
[14]性狀：透明或略帶乳光的溶液，偏光顯微鏡下無雙折射現象。離心法：采用3000r/min離心10min后，觀察離心后是否分層及是否仍維持澄清、透明。如仍維持澄清、透明則可判定為微乳。染色法：取相同體積的微乳液2份，同時分別加入蘇丹紅染料和亞甲基藍染料溶液各2滴，靜置觀察，如藍色的擴散速度大于紅色，則為W/O型微乳；反之則形成O/W型微乳；二者速度相同，則為雙連續型微乳液。電導法：O/W型微乳應帶電荷，W/O型微乳應不帶電荷。折光率：按文獻[15]規定方法恒溫20℃測定。粒徑：采用粒度分布儀測定微乳粒徑。
4應用實例
廉云飛等[16]以油酸、CremorphorRH60、Labrasol和水組成微乳系統，通過偽三元相圖確定O/W微乳區并篩選出最佳微乳處方，考察5種吸收促進劑對吲哚美辛原藥及微乳的促滲作用。結果表明，微乳中CremorphorRH60與Labrasol的比例為1:2時，O/W微乳區最大。月桂氮酮是吲哚美辛微乳的最佳透皮促進劑，用量為5％時滲透速率為（73.52±2.30）μg·cm-2·h-1，24h累積滲透量可達1700μg/cm2。朱曉亮等[17]通過繪制偽三元相圖考察不同（表面活性劑/助表面活性劑）值對利多卡因微乳區形成的影響，根據微乳區面積大小選擇制備利多卡因微乳的最佳Km值，測定利多卡因微乳的粒徑大小及粒徑分布范圍，測定利多卡因微乳的理化特性，對利多卡因微乳的形態及體系類型進行電鏡觀察。張建春等[18]選用油酸正丁酯和肉豆蔻酸異丙酯作為油相，聚山梨醇酯作為表面活性劑，正丁醇和正戊醇作為助表面活性劑，在制備三元相圖的基礎上，考察微乳的組分對微乳形成的影響，用HPLC法測定微乳中環磷酰胺的含量。張琰等[14]選用Volp25為表面活性劑，短鏈醇類作助表面活性劑與不同的油相，采用偽三元相圖法篩選微乳處方，研究表面活性劑、助表面活性劑及油相等因素對微乳區形成大小的影響，考察了甘草酸二銨微乳的穩定性。陳菡等[19]通過溶解度實驗、處方配伍實驗和偽三元相圖的繪制，以乳化時間、色澤為指標，篩選油相、表面活性劑、助表面活性劑的最佳搭配和處方配比，結果發現葛根素在微乳中的溶解度最高可達77.11mg/mL。
5微乳制劑的缺點
盡管在提高生物利用度方面有其獨到之處，但其存在的問題不容忽視。首先，微乳中使用高濃度的表面活性劑和助表面活性劑，它們大多對胃腸道黏膜有刺激性，對全身有慢性毒性作用。因而一方面應努力尋找高效低毒的表面活性劑和助表面活性劑，另一方面可采用改良的三角相圖法研究微乳形成的條件。通過優化微乳的工藝條件，尋找用最少的表面活性劑和助表面活性劑制備微乳的方法。另外，通過外力如高壓乳勻機促使微乳形成減少表面活性劑和助表面活性劑的用量也是一個有效的辦法。其次，微乳稀釋往往會由于各相比例改變，使微乳破壞。因此，口服或注射后，微乳被大量的血液和胃液稀釋后，如何保持微乳性質和粒徑的穩定也是一個要解決的問題[20]。
6總結
微乳作為一種新的藥物載體，穩定、吸收迅速完全，能增強療效，降低毒副作用。其口服、注射、鼻腔給藥、透皮給藥均有很大潛力。隨著研究的不斷深入，微乳在藥劑學領域將有更廣闊的發展前景并將得到廣泛應用，必將成為一種重要的藥物傳遞系統。