遺傳藥理學(xué)下藥品安全新認識范文

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藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程往往需要轉(zhuǎn)運載體參與。目前認為其遺傳變異影響藥物安全的轉(zhuǎn)運體主要有:P糖蛋白、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1、OAT1與OAT3等。下文闡述藥物轉(zhuǎn)運體遺傳多態(tài)性對用藥安全的影響。OATP類:OATP1B1，原名OATP－C，OATP2，基因名為SLCO1B1，特異性存在于肝臟，對多種內(nèi)、外源性物質(zhì)進入肝臟細胞具有重要作用。SLCO1B1是伊立替康消除的主要轉(zhuǎn)運體。Takane等報道［6］，SLCO1B1*15是伊立替康用于惡性腫瘤治療時，產(chǎn)生腹瀉、白細胞減少和中性粒細胞減少等不良反應(yīng)的主要危險因素。有機陽離子轉(zhuǎn)運體(OCT)類:Tzyetkov等研究證實［7］，當存在使OCT1功能喪失的基因突變時，將限制托烷司瓊及昂丹司瓊在肝臟內(nèi)部的攝取而增加的潛在作用和不良反應(yīng)。色氨酸轉(zhuǎn)運體(由SLC6A4編碼)決定著阿洛司瓊在結(jié)腸的重吸收，其啟動子區(qū)L基因型個體較S基因型個體藥效明顯增強，且腸道反應(yīng)及纖維肌痛風(fēng)險明顯增高［8］。同樣，受體的多態(tài)性也可能影響藥物的療效和安全性。表皮生長因子受體(EGFR)在調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長、修復(fù)和生存、新生血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，在相當一部分的人類腫瘤中都有表達。其基因突變將通過改變與靶基因mRNA結(jié)合，改變腫瘤抑制物或致癌基因的功能。McKibbin等研究報道［9］，EGFR－216G＞T基因型是吉非替尼治療兒科患者引發(fā)皮疹與腹瀉不良反應(yīng)的分子標志物。

遺傳藥理學(xué)的研究成果，為藥物從研發(fā)到再評價全過程的安全監(jiān)管提供了新的視角。

1遺傳藥理學(xué)指導(dǎo)藥物研發(fā)

2005年3月，美國FDA頒布了面向藥廠的《基因組學(xué)資料呈遞指南》要求藥物研發(fā)單位在提交新藥申請時，根據(jù)情況不同，必須或自愿提供該藥的基因組學(xué)資料，以推進“個體化用藥”［10］。2010年10月歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)了《遺傳藥理學(xué)方法在藥物代謝動力學(xué)中的應(yīng)用指南草案》，明確提出遺傳藥理學(xué)在藥物研發(fā)不同階段的應(yīng)用要求或建議［11］。這些有益嘗試和做法值得我國藥品監(jiān)管部門和科研機構(gòu)借鑒。

2以遺傳藥理學(xué)方法對ADR進行回顧性研究

藥物應(yīng)用的“廣泛性”與ADR發(fā)生的“個體性”之間的矛盾，表明了ADR存在遺傳藥理學(xué)上的個體差異。一些ADR報告頻繁的藥物，有可能僅對于某一特定基因型群體不安全。根據(jù)基因型選擇合適的藥物用于治療特定病人，通過基因檢測發(fā)現(xiàn)ADR易發(fā)人群，可以有效避免嚴重ADR對特定人群造成的危害。嘌呤類藥物的毒性和順鉑的耳毒性與硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)的基因變異有關(guān)。硫唑嘌呤所致的血液系統(tǒng)毒性中，70%的患者擁有1或2個無功能的TPMT等位基因［12］;順鉑誘發(fā)耳聾的兒童中，編碼TPMT的基因有單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms，SNP)［13］。若在使用這些藥物前測定紅細胞TPMT活性，則可有效避免ADR的發(fā)生。從我國藥品監(jiān)管角度來看，有必要根據(jù)ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)和樣本，組織科研機構(gòu)或企業(yè)有針對性地開展遺傳藥理學(xué)的研究，并在說明書中列明可能的遺傳藥理因素。

3挽回僅對特定基因型群體產(chǎn)生危害的有效藥物

1975至2000年間美國批準上市的548個化學(xué)單體新藥中，有56個(10.2%)藥物因ADR先后被要求添加黑框警示或被迫撤市［14］。遺傳藥理學(xué)的研究成果有可能使管理部門和醫(yī)生重新認識某些藥物的不良反應(yīng)。在“弱代謝”人群中引起過強毒性反應(yīng)面臨臨床試驗中止或淘汰的藥物，若研究者能獲得受試者或患者相關(guān)基因檢測的證據(jù)，則可避免對此類藥品安全信息的誤判。如Merk公司的羅非昔布曾因優(yōu)于傳統(tǒng)甾體抗炎藥物的安全性而成為占據(jù)環(huán)氧化酶－2抑制劑45%以上市場份額的成功藥品。在后來的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，大劑量使用該藥的患者猝死和心肌梗死的發(fā)病率明顯增加［15］，導(dǎo)致該藥最終撤市。最新研究表明［16］，其心血管毒性，可能與C－反應(yīng)蛋白(CRP)基因突變有關(guān)。

4重新評估進口藥品的安全性

遺傳藥理學(xué)經(jīng)過長期研究發(fā)展，藥物代謝酶、受體、轉(zhuǎn)運體等存在的遺傳多態(tài)性及種族差異已經(jīng)成為共識。進口藥品的療效與安全性通常是基于本國試驗人群獲得，因而在進口時有必要對其進行療效和安全性的重新評估和確認。以目前遺傳多態(tài)性研究最為深入的CYP2D6為例，該酶代謝臨床上大量常用處方藥，如丙咪嗪、可待因、三氟哌多等，其中某些藥物治療指數(shù)(TI)較小。研究發(fā)現(xiàn)［17］，CYP2D6突變發(fā)生率在歐美人群中較高，亞洲人群中則相對較低，因而在不同種群中使用由該酶代謝的藥物時存在適用人群不同和劑量調(diào)整等問題。這就需要政府管理部門和相關(guān)技術(shù)審評機構(gòu)在對進口藥品進行注冊和安全性評價時，必須考慮到這種差異并尋找遺傳藥理學(xué)的證據(jù)。

鑒于遺傳藥理學(xué)所闡明的用藥個體差異的重要價值，美國FDA和歐洲藥品管理局(EMA)已將遺傳藥理學(xué)研究成果作為指導(dǎo)臨床合理化用藥的重要依據(jù)。從遺傳藥理學(xué)的視角完善我國藥品不良反應(yīng)的監(jiān)管體系勢在必行。（本文作者：喻敏、李見明、歐陽冬生單位：中南大學(xué)、國家食品藥品監(jiān)督管理局）