腦卒中的循證醫學研究：血管性輕度認知損害診斷范文

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隨著人口老齡化的進程，腦卒中已成為國人病殘和病死的首要原因。我國為全世界腦卒中發病率最高的國家，腦卒中后認知損害發病率亦呈線性增長，急性腦卒中后3個月有24%~55%患者出現至少一項認知域功能障礙，至6個月時，有11.60%~72.70%患者發生認知損害，至1年時，仍有69.80%患者存在認知損害。腦卒中使癡呆相對危險度升高近3.70倍，在相對年輕的老年人群（61~74歲）中危險度升高得更明顯，約6.60倍，而且腦卒中使癡呆的發生提早近10年。腦卒中后認知損害包括血管性輕度認知損害（VaMCI）和血管性癡呆（VaD），研究顯示，每年約有10%的血管性輕度認知損害患者進展為血管性癡呆。前者是后者早期階段，二者為一連續疾病譜。因此，血管性輕度認知損害成為預防和治療血管性癡呆的關鍵靶點。1995年，Bowler和Hachinski［11］提出“血管性認知損害（VCI）”概念，以涵蓋與腦血管病變相關的從輕度認知損害（MCI）到癡呆的整個疾病譜。1997年，Graham等提出“非癡呆型血管性認知損害（VCIND）”概念，以定義與腦血管病變相關但尚未達癡呆診斷標準的認知損害。2003年，O'Brien等提出“血管性輕度認知損害”概念，其含義與非癡呆型血管性認知損害相似，并被美國精神障礙診斷與統計手冊第4版（DSMⅣ）認可。2014年，國際血管性行為與認知障礙學會（VASCOG）提出“血管性認知疾病（VCDs）”概念，其含義與血管性認知損害相似。目前，血管性輕度認知損害的診斷標準和篩查工具尚不統一，影響對其臨床特征的認識和明確診斷的準確性。鑒于此，本文系統收集并評價關于血管性輕度認知損害臨床特征、診斷標準和篩查技術的文獻，以為臨床診斷與治療提供循證醫學證據。

一、資料與方法

（一）、文獻篩選

1.納入標準（1）研究類型：選擇國內外公開發表的關于血管性輕度認知損害的臨床研究或指南與共識，僅參考英文文獻。（2）研究設計：隨機對照試驗（RCT）、指南與共識、系統評價（包括Meta分析）。（3）研究對象：受試者年齡≥19歲，性別、種族、受教育程度不限。（4）研究分組：有明確的血管性輕度認知損害分組，而非籠統地包含在“mildcognitiveimpairmentORMCI”、“vascularcognitiveimpairment”、“cognitiveimpairmentORCI”或“cognitiveimpairmentnodementiaORCIND”中。（5）臨床研究有明確的納入與排除標準、明確定義的主要結局，并詳細記錄基線特征和脫落病例數。

2.排除標準（1）非人體研究，如動物和細胞等實驗研究。（2）非臨床研究，如理論探討、個案報道、經驗總結、綜述等類型文獻。（3）非對照研究，如病例系列研究、病例報告或專家觀點。（4）無明確定義的納入與排除標準，未詳細記錄受試者基線特征和脫落病例數。

（二）、文獻檢索

以“vascularmildcognitiveimpairmentORvascularcognitiveimpairmentnodementia”為檢索式，計算機檢索1997年1月-2015年3月美國國立醫學圖書館生物醫學信息檢索系統（PubMed），獲得相關英文文獻，并對每篇文獻進行質量評價，以判斷研究結果的真實性和可靠性。

（三）、文獻質量評價與分級

根據篩選出的文獻填寫證據摘要表，內容包括作者、發表時間、研究樣本量、研究對象、研究設計、主要結局指標、主要研究結果和結論、研究標準和參考標準等，并參照2004年歐洲神經病協會聯盟（EFNS）修訂的神經疾病管理指南準備指引［14］進行證據分級，共計Ⅳ類證據（表1），其中Ⅰ和Ⅱ類證據為高質量文獻、Ⅲ和Ⅳ類證據為低質量文獻。由兩位研究者分別對文獻質量進行獨立評價，意見不統一時經討論后裁定。如果一項試驗經過補充資料而多次發表，則選擇資料最全的一項作為入選者。本研究僅納入高質量文獻。

二、結果

（一）、文獻檢索及質量評價經檢索共獲得英文文獻2422篇，按照納入與排除標準并閱讀文題和摘要，最終納入英文文獻32篇，包括指南與共識3篇（無法進行證據分級，可參照Ⅰ類文獻處理），臨床研究29篇，其中Ⅰ類研究11篇、Ⅱ類研究18篇。文獻篩選流程參見圖1。

（二）、研究對象的神經心理學特征

本研究有7篇文獻描述血管性輕度認知損害患者神經心理學特征，其中Ⅰ類文獻2篇、Ⅱ類文獻5篇，共納入342例血管性輕度認知損害患者，此7篇文獻所設對照組分別為非血管性輕度認知損害（nVMCI）患者、腦小血管病患者、多認知域遺忘型輕度認知損害（aMCIm）患者和認知功能正常者。結果顯示，血管性輕度認知損害患者最嚴重且最常見的受損神經心理學領域分別為言語功能、執行功能、精神運動速度和（或）信息處理速度、注意力、視空間能力和記憶力（尤其是瞬時記憶），而延遲記憶損害程度相對較輕（表2）。

（三）、診斷標準

目前，全球已發表的血管性輕度認知損害診斷標準僅2篇，即2011年美國心臟協會（AHA）/美國卒中協會（ASA）發表的診斷與治療指南和2014年國際血管性行為與認知障礙學會基于DSMⅤ發表的診斷標準，尚未檢索到對二者進行診斷效能評價的文獻。本研究有15篇文獻描述了血管性輕度認知損害診斷標準，其中Ⅰ類文獻4篇、Ⅱ類文獻11篇，均未采用上述兩項診斷標準，僅為操作性診斷標準，對此15篇文獻的診斷條目進行提取，總結較常用于臨床研究的操作性診斷標準（表3）：（1）神經心理學測驗證實存在認知損害，即1個及以上認知域的確定損害或2個及以上認知域的臨界損害（指年齡相匹配常模的第5~10個百分位數或常模均值的1.50~2.00個標準差）。（2）結構影像學檢查證實存在腦血管病，包括腦白質病變、關鍵部位梗死灶和多發性腔隙性梗死。（3）腦血管病與認知損害之間具有相關性，如認知損害發生于腦血管病3個月內或Hachinski缺血評分（HIS）≥7分。（4）日常生活活動能力基本正常。（5）不符合癡呆診斷標準。（6）排除導致認知功能障礙的其他原因。

上述診斷標準在臨床研究中的可操作性較強，但并未對可能導致認知損害的腦血管病嚴重程度進行嚴格界定。

（四）、神經心理學評價技術

目前，僅有1篇文獻（Ⅰ類證據）對血管性輕度認知損害神經心理學評價技術作出推薦，2006年由美國國立神經病學與卒中研究所加拿大卒中網（NINDSCSN）發表，包括3種神經心理學評價方案，即60、30和5分鐘方案，三者外部一致性分別為0.88、0.88和0.86，內部一致性分別為0.90、0.83和0.75。Kennedy等［36］在7199例45歲以上認知功能正常的無腦卒中成人受試者中對5分鐘方案進行驗證（Ⅰ類證據），其結果顯示：5分鐘方案總評分與年齡和心血管風險呈負相關（P=0.000），與受教育程度、6條目篩選表（SIS）、單詞列表學習測驗（WLL）、動物范疇詞語流暢性測驗（AFT）呈正相關（P=0.000）。但未檢索到關于上述3種方案診斷效能的研究。本研究有14篇文獻對血管性輕度認知損害所采用的神經心理學測驗量表進行描述，其中Ⅰ類文獻4篇、Ⅱ類文獻10篇。其中1篇文獻［24］采用60分鐘方案對急性缺血性卒中3個月后患者進行評價，其血管性輕度認知損害陽性率約為49.90%，但該項試驗未對其診斷效能進行評價。其余13篇文獻均對整體認知水平進行評價，包括簡易智能狀態檢查量表（MMSE）8篇、蒙特利爾認知評價量表（MoCA）3篇、韋氏成人智力量表（WAIS）/韋氏記憶量表（WMS）3篇、臨床癡呆評價量表（CDR）2篇、認知能力篩查測驗（CCSE）2篇、劍橋認知評價量表（CAMCog）/劍橋老年精神障礙檢查（CAMDEX）2篇。其中，3篇文獻進行日常生活活動能力檢查［日常生活活動能力量表（ADL）/工具性日常生活活動能力量表（IADL）］；4篇行詞語流暢性測驗［受控口語詞語聯想測驗（COWAT）2篇、動物命名測驗（ANT）2篇、Boston命名測驗（BNT）2篇］；5篇行抑郁癥狀評價［老年抑郁量表（GDS）3篇、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）2篇］；2篇行視空間能力測驗［ReyOsterrieth復雜圖形測驗（ROCFT）］；4篇對患者注意力、反應速度和執行功能進行測驗［連線測驗3篇、數字警覺測驗（DVT）1篇、簡易記憶和執行功能測驗（BMET）1篇］；1篇行額葉功能評價［Stroop色詞測驗（SCWT）］；3篇進行記憶力測驗［數字廣度測驗（DS）2篇、故事回憶測驗（SRT）1篇、Benton視覺保持測驗（BVRT）/Buschke線索回憶測驗（BCRT）1篇、Rey聽覺詞匯學習測驗（RAVLT）1篇］。本研究納入1篇對BMET量表診斷效能進行評價的文獻［25］，其結果顯示：當BMET評分臨界值為13分時，其區分腦小血管病性認知損害的靈敏度為93%、特異度為76%，且診斷準確性［受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）=0.940］高于MMSE量表（AUC=0.700）和MoCA量表（AUC=0.770）。其余文獻均未對神經心理學評價技術篩查血管性輕度認知損害的敏感性和特異性進行評價。

三、討論

相較于顱內大血管病變，腦小血管病可能是導致血管性輕度認知損害的常見病理學因素（Ⅱ類證據）。其常見病理改變為腔隙性梗死和腦白質病變，導致的認知損害可歸因于皮質皮質下環路受損，主要影響信息處理速度、復雜注意力和執行功能。本研究結果顯示，血管性輕度認知損害主要表現為執行功能、精神運動速度和（或）信息處理速度、視空間能力和言語功能障礙。Vasquez和Zakzanis對27項針對血管性輕度認知損害與正常對照、20項針對血管性輕度認知損害與非血管性輕度認知損害的研究進行Meta分析，結果顯示：與正常對照組相比，血管性輕度認知損害組患者信息處理速度、整體功能、延遲記憶和瞬時記憶顯著受損；與非血管性輕度認知損害組相比，血管性輕度認知損害組患者信息處理速度和執行功能顯著受損，與本研究結果相似。但目前并無研究顯示血管性輕度認知損害與非血管性輕度認知損害在記憶或非記憶認知域存在差異（Ⅰ和Ⅱ類證據）。

VASCOG公布的標準將血管性輕度認知損害診斷臨界值由AHA/ASA標準中對照組1.00~1.50個標準差擴大至1~2個標準差，并列舉3種支持證據，進一步細化血管性輕度認知損害的排除標準。同時，VASCOG標準還對腦血管病程度和類型給出具體定義：（1）1個以上顱內大血管病變。（2）2個以上腦干以外腔隙性梗死灶。（3）單個腔隙性梗死灶伴輕度腦白質病變，或關鍵部位單個腔隙性梗死灶。（4）不伴梗死灶的單純腦白質病變（由于腦白質病變影響因素眾多，不宜在診斷標準中規定其發生范圍）。（5）廣泛性微出血灶，不包括硬膜下出血。目前尚無對上述兩項標準之診斷效能進行評價的研究。VASCOG標準放寬了神經心理學測驗評分范圍，并對神經影像學嚴重程度給出了較有操作性的規定，適用于臨床。目前，適用于血管性輕度認知損害的神經心理學篩查工具尚無統一標準，各項臨床試驗采用的量表多樣，根據血管性輕度認知損害的神經心理學特征，其篩查工具至少應包含記憶力、視空間能力、言語功能和執行功能測驗。

NINDSCSN的5分鐘方案是從MoCA量表中篩選出部分測驗項目組合而成，適用于快速篩查、大規模流行病學調查和電話篩查。由于其簡便易行，更適用于臨床操作。該方案包含延遲記憶和瞬時記憶、定向力及言語功能測驗，但缺乏執行功能測驗，因此在實際操作中，如果有條件，可以配合計時的執行功能測驗如連線測驗。5分鐘方案在血管性認知損害患者中的診斷準確性較高（AUC=0.780，Ⅱ類證據），但目前仍缺乏其對血管性輕度認知損害診斷效能的評價。日常生活活動能力是區分血管性輕度認知損害和血管性癡呆的重要因素，較常用的測驗量表為ADL量表，包括較復雜的工具性日常生活活動能力和基本日常生活活動能力兩部分，輕度認知損害患者通常表現為工具性日常生活活動能力輕度損害，而基本日常生活活動能力相對保留。簡文佳等對輕度認知損害、癡呆和認知功能正常者的14項ADL評分進行比較，其區分輕度認知損害與癡呆的臨界值為16分（靈敏度90%、特異度93%，Ⅱ類證據），但并未對血管性輕度認知損害進行單獨分析。本研究存在以下不足：（1）僅檢索PubMed數據庫。（2）檢索式的設置相對簡單，由于目前對血管性輕度認知損害的名稱尚未統一，可能忽略一些針對血管性輕度認知損害但命名不同的文獻，造成選擇偏倚，尚待擴大檢索范圍進行更深入的研究。

四、結論

目前，針對血管性輕度認知損害的研究相對較少，不同研究之間納入標準和診斷標準差異較大，較難通過系統評價獲得相對穩定、可靠的結論。本研究通過對篩選的文獻進行循證醫學證據評價，發現血管性輕度認知損害主要表現為執行功能、精神運動速度和（或）信息處理速度、視空間能力和言語功能受損；VASCOG標準具有良好的操作性，適用于臨床，但尚待進一步驗證其診斷效能；NINDSCSN的5分鐘方案簡便、易行，適用于臨床快速篩查，尚待進一步研究其敏感性和特異性。

作者：劉霞蔚 時晶 魏明清 田金洲 單位：北京中醫藥大學東直門醫院腦病科