復發(fā)轉移乳腺癌內分泌治療研究范文

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摘要:

復發(fā)轉移乳腺癌的治療目的是改善患者生活質量和延長生存時間，內分泌治療以其不良作用小、緩解率相對較高的優(yōu)點更易被復發(fā)轉移乳腺癌的患者所接受。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)更新了對復發(fā)轉移乳腺癌的治療方案，針對這一最新方案，就卵巢去勢、附加激素藥物治療、選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERMs)、選擇性雌激素受體下調劑(SERDs)和芳香化酶抑制劑(AIs)等內分泌治療復發(fā)轉移乳腺癌的研究進行綜述。

關鍵詞:

乳腺癌;復發(fā)轉移;內分泌治療

復發(fā)轉移乳腺癌的治療首先要考慮的是改善患者的生活質量和延長患者的生存時間，NCCN指南中指出雌激素抗體(ER)和(或)孕激素抗體(PR)陽性的乳腺癌患者適合內分泌治療，所以激素受體陽性的復發(fā)轉移乳腺癌患者的一個重要治療手段是內分泌治療。2015年3月11日NCCN的《乳腺癌臨床實踐指南》2015年第2版中，更新了對復發(fā)轉移乳腺癌的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的內分泌治療方案。《指南》中指出:①近1年內接受過內分泌治療的ER和/或PR陽性的絕經(jīng)前患者，建議卵巢去勢，依照絕經(jīng)后內分泌治療方案進行治療;1年內未接受過內分泌治療的絕經(jīng)前患者，建議卵巢去勢，依照絕經(jīng)后內分泌治療方案進行治療，也可給予SERMs(他莫昔芬、托瑞米芬)治療。②近1年內接受過內分泌治療的ER和/或PR陽性的絕經(jīng)后患者可繼續(xù)原方案治療直至疾病進展;1年內未接受內分泌治療的絕經(jīng)后患者，建議予AIs(阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)或SERMs或SERDs(氟維司群)治療。③在ER/PR均陰性的情況下，患者如不是激素難治性乳腺癌，僅為骨或軟組織的轉移或無癥狀的內臟轉移仍可考慮采用內分泌治療。

1復發(fā)轉移乳腺癌內分泌治療的藥物、手段與其作用機制

乳腺癌的內分泌治療藥物和手段根據(jù)作用機制的不同分為卵巢去勢、附加激素藥物治療、SERMs、SERDs和AIs。

1.1卵巢去勢卵巢去勢包括手術去勢、放療去勢和藥物去勢。手術去勢因其不可逆性在實行過程中有一定局限性。藥物去勢因其操作簡單和可逆性等優(yōu)點已基本取代遠期不良反應大的放療去勢。藥物去勢的藥物主要指促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物，戈舍瑞林是GnRH類似物的代表藥物。GnRH類似物能競爭性的結合垂體上的GnRH受體，來抑制垂體釋放促性腺激素，繼而抑制卵巢雌激素的合成。另外，GnRH類似物還可以通過負反饋調節(jié)作用來抑制下丘腦釋放GnRH。

1.2附加激素藥物治療附加激素藥物治療包括雌激素、雄激素和孕激素等的治療，但目前臨床上主要在使用的是孕激素治療。孕激素常用藥物為甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮。孕激素主要通過負反饋調節(jié)作用，抑制下丘腦釋放GnRH，繼而抑制卵巢雌激素的合成，孕激素也可通過抑制促腎上腺皮質激素的分泌來抑制腎上腺皮質雌激素的分泌。

1.3SERMs和SERDsSERMs包括他莫昔芬(TAM)和托瑞米芬(TOR)，其作用機制為競爭性地結合ER，抑制雌激素的作用，從而使癌細胞的分裂停留在第一個間期，抑制癌細胞增殖。SERDs的藥物為氟維司群(FUL)，F(xiàn)UL是一種新型的ER拮抗劑，與ER有很強的親和力，能與內源性和外源性的雌激素競爭性地結合ER，使腫瘤細胞膜上的ER下調。

1.4AIsAIs根據(jù)合成時間分為第一代、第二代和第三代，第三代AIs因其作用顯著、不良反應相對較輕已經(jīng)基本替代第一代和第二代AIs。第三代AIs包括非甾體類的阿那曲唑和來曲唑，甾體類的依西美坦。非甾體類與甾體類AIs通過與芳香化酶可逆與不可逆的結合來阻斷除卵巢外周圍組織產(chǎn)生雌激素的通路，達到抑制腫瘤生長的目的。

2復發(fā)轉移乳腺癌內分泌治療藥物的研究進展

2.1卵巢去勢聯(lián)合用藥2014年美國臨床腫瘤學會年會(CO)了TEXT和SOFT試驗的結果，和之后圣安東尼奧乳腺癌會議的SOFTIII期研究結果相似的是卵巢去勢聯(lián)合依西美坦的效果好于聯(lián)合TAM。但這兩個試驗都是針對的絕經(jīng)前、激素受體陽性的早期乳腺癌患者。澳大利亞針對絕經(jīng)前、雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者的ABCSG－12試驗［1］研究結果提示，戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑的無病生存時間(DFS)與戈舍瑞林聯(lián)合TAM無明顯差異。對于絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者是使用卵巢去勢聯(lián)合TAM還是AIs，資料比較有限。王玲等［2］研究顯示戈舍瑞林聯(lián)合三苯氧胺TAM在治療激素受體陽性的絕經(jīng)前轉移性乳腺癌患者方面上療效好，不良作用小。劉洋等［3］的研究是戈舍瑞林聯(lián)合依西美坦治療絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌的耐受性比較好，療效確切。陳德滇等［4］的研究結果為68例絕經(jīng)前伴中、高危復發(fā)轉移因素乳腺癌患者的DFS為97.1%，OS為98.5%，提示戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑可以作為一線治療藥物，不良反應小。姚舒洋等［5］則研究了戈舍瑞林聯(lián)合來曲唑來治療絕經(jīng)前轉移性乳腺癌的患者，結果顯示客觀緩解率為21.1%，臨床獲益率為71.1%，中位疾病無進展時間(PFS)為10個月，OS為40個月，證明此種方案有效安全。

2.2TAM和TOR盧強［6］研究了關于TAM和TOR治療復發(fā)轉移乳腺癌的療效和出現(xiàn)的肝功能損害方面的問題，結果顯示在治療12個月后，兩者在療效和肝功能影響上無顯著差異，TOR具有改善血脂的作用。在經(jīng)濟學上林燕等［7］的研究結果為以三個月為標準TAM組成本為90.3元，TOR組成本為809.52元，從經(jīng)濟上考慮TAM明顯優(yōu)于TOR。

2.3第三代AIs程凱等［8～10］分別對依西美坦、來曲唑、阿那曲唑對于絕經(jīng)后婦女乳腺癌的療效進行了系統(tǒng)評價，評價顯示對于絕經(jīng)后復發(fā)轉移的乳腺癌患者，依西美坦在近期客觀反應率(ORR)上優(yōu)于TAM，與來曲唑、阿那曲唑相差不大，在遠期療效上與他莫昔芬相差不大，阿那曲唑在近遠期療效上與TAM相差不大，來曲唑在遠期OS、DFS和ORR上均優(yōu)于TAM。張少華等［11］對于三種AIs是否存在交叉耐性進行研究，結果顯示三種第三代AIs之間不存在交叉耐藥，使用一種失敗后可以選擇另一種第三代AIs。對于第三代AIs治療失敗情況下的解救治療，馬焱等［12］回顧性分析了87例孕激素解救第三代AIs治療失敗的復發(fā)轉移的乳腺癌患者，其中臨床獲益率為21.8%，中位無進展生存期(PFS)為3個月，最長PFS為14個月，解救有效率為5.7%。結果顯示孕激素是第三代AIs治療失敗的解救治療的優(yōu)秀選擇。另外，研究顯示甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮這兩種常用孕激素藥物在解救療效上無明顯差異。

2.4FULCONFIRM［13，14］研究結果示500mgFUL的中位疾病進展時間(TTP)為6.5個月，總生存期(OS)為26.4個月，250mgFUL的TTP為5.5個月，OS為22.3個月，有統(tǒng)計學意義。該研究結果已被NCCN指南收入。國內的某些研究也證實FUL為治療轉移性乳腺癌(MBC)患者的有效內分泌治療藥物。如張彥等［15］回顧性地分析了24位受體陽性MBC患者接受FUL治療，直至腫瘤進展。其中中位TTP為4.4個月，ORR為8.3%(2/24)，臨床獲益率為25.0%。朱雯等［16］回顧性分析了3例男性乳腺癌患者接受術后FUL治療的情況，其中2例ER、PR陽性，1例陰性，結果為ER、PR陽性的患者的TTP、OS優(yōu)于ER、PR陰性的患者，研究顯示FUL也可作為激素受體陽性的男性乳腺癌內分泌的治療藥物。

2.5依維莫司的聯(lián)合用藥2015年的NCCN指南建議，絕經(jīng)后激素受體陽性、第三代非甾體類AIs治療失敗的乳腺癌患者采用依維莫司聯(lián)合依西美坦以延長生存時間。依維莫司是新型的口服哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑，是一種新的靶向治療藥物。2012年的BOLERO－2試驗(口服依維莫司治療乳腺癌試驗－2)是一項多中心、隨機、雙盲三期臨床試驗，比較mTOR(10mg/d)聯(lián)合依西美坦(25mg/d)與安慰劑聯(lián)合依西美坦，在治療絕經(jīng)后激素受體陽性、第三代非甾體類AIs治療失敗的乳腺癌患者中的療效。中位隨訪18個月后，聯(lián)合組為DFS為7.8個月，依西美坦單藥組為3.2個月，所以依維莫司聯(lián)合依西美坦，可以顯著提高絕經(jīng)后激素受體陽性、第三代非甾體類AIs治療失敗的乳腺癌患者的DFS。

3復發(fā)轉移乳腺癌內分泌治療的研究方向

NCCN指南的不斷更新使得轉移復發(fā)乳腺癌的內分泌治療更具體化與明確化。隨著新的治療方案不斷被提出，新型低毒藥物的臨床應用，相信對于提高復發(fā)轉移乳腺癌患者的生活質量，減少不良反應，延長生存時間有重大作用。今后的研究方向在于對1年內未接受過內分泌治療的絕經(jīng)前復發(fā)轉移乳腺癌患者卵巢去勢的最佳聯(lián)合藥物、第三代AIs三種藥物之間的平行對比的具體數(shù)據(jù)。

作者：仇英燃 梁棟 單位：山東中醫(yī)藥大學臨床學院 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科