中藥肛門栓與陰道栓的研究進展范文

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摘要：栓劑是中藥傳統劑型之一，至今仍在臨床中廣泛應用，以肛門栓和陰道栓較為普遍。查閱了近年來發表的有關中藥肛門栓、陰道栓的文獻，結合國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準上市的該劑型的新藥，進行歸納、分析和總結；綜述了復方小兒退熱栓、野菊花栓、肛安栓等肛門栓，復方沙棘籽油栓、消糜栓、紫金化毒栓等陰道栓的臨床應用、質量控制、制備工藝等研究進展；指出了目前存在的主要問題，以期為中藥栓劑的質量提升提供可行性參考。

關鍵詞：中藥肛門栓；中藥陰道栓；復方小兒退熱栓；野菊花栓；復方沙棘籽油栓；消糜栓

中藥栓劑是我國傳統劑型之一，古代醫書亦有關于栓劑的記載，如張仲景《傷寒論》中載有用于通便的肛門栓，葛洪《肘后備急方》中有鼻栓、耳栓等，李時珍《本草綱目》中有陰道栓、尿道栓等栓劑的記載[1-2]。其中，中藥肛門栓、陰道栓不但具有局部和全身治療作用，而且因其具有操作簡便、療效確切、患者易于接受等優點，在臨床中被廣泛使用并取得了一定的經濟、社會效益。本文以國家食品藥品監督管理總局（CFDA）已批準上市的中藥肛門栓、陰道栓作為研究對象，從品種、主要成分、功能主治等方面進行梳理分析，并對中藥肛門栓、陰道栓的發展動態和存在問題進行綜述。

1肛門栓、陰道栓的新藥審批情況

1.1品種數量

截止至2018年3月10日，CFDA國產藥品數據庫[3]中總計有59356個中藥批準文號，中藥栓劑有53個品種（肛門栓32個、陰道栓21個）128個批準文號，約占國產藥品中藥批準文號總數的0.22%。其中多家企業生產的品種有23個，獨家企業生產的品種有30個。其中已有9個品種（肛門栓6個；陰道栓3個）被2015年版《中國藥典》所收錄，約占總數的16.98%。CFDA批準的肛門栓見表1、陰道栓見表2，國藥準字B（保健藥）不在本研究之列。

1.2臨床應用

對32個中藥肛門栓的主治病癥進行歸類分析，見表1。目前中藥肛門栓多用于治療外科疾病，共15個品種，占肛門栓總數46.88%，主要用于治療痔瘡便血等病癥。用于治療兒科、男科疾病的品種各有5個，其余為治療內科、婦科、神經科疾病。中藥陰道栓多用于治療陰道炎與宮頸糜爛，共有20個品種，占陰道栓總數95.24%。隨著醫學、藥劑學的不斷發展，中藥栓劑的應用范圍逐漸擴大，由局部治療發展到全身治療。在表1、2中，發揮局部治療作用的中藥栓劑共有43個，占總數81.13%；有10個中藥栓劑可以發揮全身治療作用，占18.87%，且目前能起到全身治療作用的中藥栓劑以肛門栓為多。

1.3中藥材使用頻率統計

在統計的53個中藥栓劑中，共使用124種中藥材，見表1、2。其中冰片的應用頻率最高，占總數9.34%；苦參、黃柏、大黃、蛇床子、白礬、五倍子、黃芩的應用頻率較高，均大于2.00%。中藥肛門栓、陰道栓多用清熱解毒、燥濕止痛及瀉下攻積類的中藥材；超過半數的中藥材具有“寒、苦、甘”之性味；多數中藥材入“心、肝、脾”經。此外，表1、2中還含有2015年版《中國藥典》收載的有毒中藥材雄黃（2例），半夏、兩頭尖、輕粉、蜈蚣、洋金花、朱砂（各1例）；有小毒中藥材蛇床子（9例），艾葉、苦木、苦杏仁、兩面針、土鱉蟲、吳茱萸、豬牙皂（各1例）。毒性中藥材多效強力猛，與苦寒藥物相配伍，可達“率諸藥清熱解毒，直達病所”之效。

1.4常用的基質

中藥栓劑的基質主要分為油脂性和水溶性兩種。油脂性基質多用可可豆脂、半合成脂肪酸甘油酯[1]。水溶性基質多用甘油明膠、聚乙二醇類（PEG1000、PEG4000、PEG6000等）、聚氧乙烯單硬脂酸酯。根據需要可加入表面活性劑（Tween-80等）、稀釋劑、潤滑劑和抑菌劑等，常用水溶性或與水能混溶的基質制備陰道栓[4]。

2肛門栓研究進展

中藥肛門栓常用于風熱感冒、盆腔炎、前列腺炎、痔瘡等疾病的治療。

2.1復方小兒退熱栓

國內有諸多學者對復方小兒退熱栓進行臨床療效及安全性評價。將患兒隨機分成兩組并觀察其臨床療效及退熱情況，統計結果證實復方小兒退熱栓可以促進小兒高熱、驚厥等癥狀的緩解，療效確切且安全可靠，值得在臨床推廣應用[5-7]。人工牛黃和對乙酰氨基酚是復方小兒退熱栓的主要有效成分。王秀英[8]采用薄層色譜（TLC）法[展開劑為正己烷–醋酸乙酯–醋酸–甲醇（15∶25∶2∶3），顯色劑為10%硫酸乙醇]優選鑒別人工牛黃中的膽酸。曾嶸等[9]使用HypersilC18的色譜柱，并以二甲基亞砜–乙腈–0.5mol/L醋酸銨緩沖溶液為流動相，在452nm檢測波長下測定人工牛黃中膽紅素的含量。王巍等[10]運用反相高效液相色譜（RP-HPLC）法，使用AgilentEclipseXDBC18色譜柱，在30℃柱溫、244nm檢測波長條件下，并以0.05mol/L醋酸銨溶液–甲醇（90∶10）為流動相，測定對乙酰氨基酚的含量。以上3種檢測方法均可作為復方小兒退熱栓的質量控制方法，并為進一步完善復方小兒退熱栓的質量標準提供參考。

2.2野菊花栓

王蘭翠[11]報道婦科千金膠囊與野菊花栓聯合治療慢性盆腔炎，可產生協同作用、增強療效，且無任何毒副作用。包慶等[12]經研究發現野菊花栓聯合微波治療盆腔炎較單純應用野菊花栓的療效顯著，值得在臨床推廣和應用。野菊花栓對于盆腔炎、慢性前列腺炎及肛腸疾病具有確切療效，聯合其他藥物或物理療法較單獨使用野菊花栓療效更優，故臨床應推廣聯合療法[13]。中藥栓劑的臨床療效常常是一組或多組成分協同作用的結果，《中國藥典》（2015年版）野菊花栓的含量測定項僅以蒙花苷為指標成分進行質量控制，并不能完全反映制劑的質量。焦志海[14]采用HPLC法，使用AgilentXDB-C18色譜柱，以甲醇–0.6%冰醋酸水溶液為流動相進行梯度洗脫，在334nm檢測波長下同時以綠原酸和蒙花苷作為指標進行含量測定，從而有效地改善了指標成分單一性的缺點。郭曉民等[15]建立了HPLC-DAD法（色譜柱：ThermoHypersilGOLDC18；流動相0.05%磷酸-乙腈；檢測波長327nm；柱溫35℃）同時測定野菊花栓中綠原酸、3,5-二咖啡酰奎寧酸、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷和蒙花苷的含量，為進一步完善野菊花栓的質量標準提供參考。周煥凈[16]進行微生物限度檢查方法驗證實驗，實驗結果證實野菊花栓的細菌、霉菌和酵母菌計數方法是其微生物限度檢查的常規方法。韋桂寧等[17]將100只Wistar大鼠隨機分為大、中、小劑量組，各組連續直腸給藥3個月后進行毒性反應評價。結果給藥組與正常對照組動物的外觀行為、體質量、臟器系數、血液學及血液生化學指標相比較，均無顯著性差異；病理檢查未發現與藥物毒性相關的明顯病變，停藥后亦未見延遲性毒性反應。證實野菊花栓長期用藥對大鼠無明顯毒性，因此推斷臨床擬用劑量對人體安全。

2.3盆炎康栓

盆炎康栓由蒲公英、大血藤、敗醬草、三棱、延胡索、丹參6味中藥組成，具有清熱解毒、行氣活血、消瘀散結的功效，臨床主要用于慢性盆腔炎、子宮內膜異位所致的下腹及腰骶部疼痛、盆腔包塊、痛經、不孕等病癥[18]。王聰穎等[19]采用正交試驗法，水提工藝以綠原酸、丹酚酸B及干膏收率為考察指標，醇提工藝采用延胡索乙素和干膏收率為指標，結果證實提取次數對水提效果有顯著影響，而加水量和提取時間無顯著影響；乙醇濃度對提取效果有較大影響，而提取時間與加醇量無顯著影響，最終確定盆炎康栓提取工藝（水提為8倍加水量，提取2次，每次提取1h；醇提為60%乙醇，6倍量，每次提取1.5h，提取2次）。體外溶出度試驗對于栓劑這種半固體制劑的質量控制有重要意義，曹蕾等[20]以溶出時間和溶出率為指標，采用HPLC法（色譜柱為ComatexODSC18，流動相為1%甲酸–甲醇–乙腈，柱溫30℃，檢測波長286nm）檢測聚山梨酯-80加入量對盆炎康栓中丹酚酸B溶出率的影響，最終證實聚山梨酯-80的加入及加入量對有效成分的溶出度有很大影響。王聰穎等[21]以栓劑成型后的外觀、硬度、熔點及溶出度為指標，通過單因素試驗優選出適合工業化生產的盆炎康栓制備工藝。據田靜[22]報道盆炎康栓可降低轉化生長因子（TGF）-β1、基質細胞衍生因子（SDF）-1的水平，升高抗炎癥細胞因子白細胞介素（IL）-10的水平，并使其接近正常值，使機體恢復免疫平衡。張佳麗[23]報道盆炎康栓治療盆腔炎性疾病后遺癥（SPID）可能是通過抑制模型大鼠血清IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α和可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）的產生與釋放，從而減輕機體的炎癥反應及損傷并促進組織恢復、抑制SPID的病理發展。盆炎康栓的藥理學實驗研究為其臨床應用提供了相應的理論依據。

2.4肛安栓

肛安栓因采用濃縮技術，故具有藥物有效成分含量高、栓體較同類栓劑小、對肛肌刺激性小、被排泄的機率低等優點，能夠較好地維持給藥劑量，可有效減輕患者吻合器痔上黏膜環切術（PPH）術后疼痛、出血、水腫及瘙癢等癥狀，是一種較好的術后恢復輔助藥[24]。高輝等[25]采用RP-HPLC法（色譜柱為DiamonsilC18，流動相為乙腈–0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液，柱溫35℃，檢測波長270nm）測定肛安栓中鹽酸小檗堿的含量。采用氣相色譜（GC）法，使用AgilentHP-FFAP石英毛細管柱與氫離子火焰檢測器，測定肛安栓中冰片的含量[26]。以上兩種檢測方法均可作為肛安栓的質量控制方法，并為進一步完善肛安栓的質量標準提供參考。

3陰道栓研究進展

婦科疾病是影響婦女健康的重要疾病之一，據世界衛生組織對婦女健康狀態的調查研究顯示，婦科疾病發生率已高達65%，其中育齡婦女的婦科疾病發病率更高，超過70%[27]。婦科疾病的治療，除常用口服制劑和各種洗劑之外，中藥陰道栓劑亦是常用的婦科制劑之一，并且具有顯著療效[28]。

3.1復方沙棘籽油栓

復方沙棘籽油栓有“清熱燥濕、消腫止痛、殺蟲止癢、活血生肌”的功效，臨床常用于治療細菌性陰道感染[29-30]、宮頸人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染[31-33]、宮頸糜爛[34-35]等病癥。據相關報道黃藤素或金剛藤膠囊和復方沙棘籽油栓聯用治療宮頸炎效果顯著，可明顯改善患者臨床癥狀和炎癥反應，具有一定的臨床推廣應用價值[36-37]。陰道乳桿菌是調控陰道微生態平衡的重要因素[38-40]，而陰道微生態平衡對女性生殖系統的健康至關重要[41]。張瑞等[42]通過體外實驗的方法，證實復方沙棘籽油栓對陰道乳桿菌的作用與其濃度有關，當藥物濃度合適時，能對卷曲乳桿菌和加氏乳桿菌產生一定的促進作用。此報道為復方沙棘籽油栓的臨床應用提供了相應的理論基礎。

3.2消糜栓

臨床研究證明消糜栓既可單獨使用[43-44]，亦可與微波聯合應用[45-46]，在治療宮頸糜爛方面療效顯著、副作用少，可減少因宮頸因素所致的不孕癥及宮頸癌的發生，顯著提高婦女生活水平。石菊等[47]根據陰道炎癥的病因及病理機制，從體內外抗菌及止癢方面進行了消糜栓的藥理實驗研究，證實了消糜栓對霉菌性、滴蟲性陰道炎及表現癥狀具有治療作用。此報道為消糜栓的進一步研究提供了實驗依據，并證實了臨床應用的針對性。陳利娟等[48]采用TLC法分別鑒別消糜栓中人參莖葉總皂苷、黃柏、紫草，用HPLC法（色譜柱為SymmetryC18柱，流動相為甲醇–乙腈–pH6.8磷酸鹽緩沖液，檢測波長220nm，柱溫30℃）測定苦參中苦參堿、氧化苦參堿的含量。此報道建立的定性、定量分析方法，操作簡單、實用性強，為消糜栓質量控制體系的完善和提升提供了理論依據。

3.3紫金化毒栓

郭珊珊等[49]分別采用細菌混合感染、HPV16病毒感染和化學物質所導致的大鼠宮頸炎模型首次對紫金化毒栓治療宮頸炎的作用機制進行研究，并在體外對其抗菌、抗病毒作用進行觀察，為證實紫金化毒栓治療宮頸炎的藥效作用提供了實驗依據。錢俊等[50]以外觀性狀、融變時限和指標成分溶出度為考察指標，對制劑基質處方及工藝條件進行優化，最終確定了適合工業化生產的紫金化毒栓制劑基質及工藝。夏澆等[51]用TLC法（展開劑分別為乙酸丁酯–甲酸–水、三氯甲烷–甲醇、醋酸丁酯–甲酸–水、石油醚–甲酸乙酯–甲酸和三氯甲烷–甲酸乙酯–甲酸）分別對栓劑中金銀花、連翹、關黃柏、紫草及五倍子進行定性鑒別；用HPLC法（流動相：乙腈–0.4%磷酸；乙腈–水）分別對栓劑中綠原酸和連翹苷進行含量測定。TLC定性、HPLC定量的分析方法能夠很好地應用于紫金化毒栓的質量控制之中，為保證其臨床用藥的安全、有效提供相應的理論依據。

4結語

中藥栓劑是較古老的劑型之一，已有悠久的使用歷史。因其具有避免與胃、腸等消化道相互作用而使藥物失活或藥物刺激及肝臟的“首關效應”等優勢，已有越來越多的中藥被制成栓劑從而應用到臨床中，用以減輕患者的病痛。近年來，中藥肛門栓、陰道栓在臨床療效、制備工藝、質量控制、藥效學與安全性等方面的研究已取得諸多成果，但在研究與應用過程中仍存在一些問題亟待解決。

4.1缺乏新型制劑

目前，已上市的中藥肛門栓、陰道栓仍以傳統劑型為主，中藥泡騰栓、微囊栓、骨架控釋栓、滲透泵栓、凝膠緩釋栓等新型制劑產品較為少見，僅發現1例已上市的中藥泡騰栓——復方芙蓉泡騰栓。研究學者應選擇適宜的制劑新技術（如微球、環糊精包合物、脂質體等）、新材料（如植物凝集素等）將傳統栓劑改制成中藥緩控釋、智能化、靶向制劑，用以改善傳統栓劑的諸多不足。

4.2覆蓋疾病病種率較低

隨著醫學、藥劑學及相關學科的飛速發展，栓劑的適應證雖已涵蓋內、外、婦、兒、急癥等各個領域，但中藥栓劑相對于中藥片劑、膠囊劑及注射劑的發展仍然滯后。CFDA批準上市的中藥肛門栓、陰道栓在婦科、外科領域的應用較為廣泛；在內科領域雖已覆蓋呼吸、泌尿、消化系統疾病，但栓劑的品種僅有4種；在兒科領域僅用于呼吸系統疾病的治療。故應積極借鑒其它相關劑型的新材料、新技術及新工藝，以擴展中藥肛門栓、陰道栓的病種覆蓋率。

4.3質量控制標準研究亟待加強

研究學者多采用TLC、HPLC、GC法進行中藥肛門栓、陰道栓的質量控制。但中藥栓劑成分復雜，藥效物質基礎大多不清晰，僅采用化學成分指標（單體成分或單味藥、復方中的主成分）來評價栓劑質量顯然不夠客觀。建議建立生物效應指標或化學與生物效應相結合的綜合評價指標（如多維譜效評價等[52]），對其體外溶出度、體外黏附強度、體外黏膜透過性能及體內過程作深入研究，從而建立符合現代科學理念的檢測指標和質量控制方法。

4.4生物藥劑學研究任務艱巨

中藥肛門栓、陰道栓的藥物成分在體內藥動學的定性、定量研究相對較少。因此，應深入開展中藥栓劑的生物藥劑學研究，如采用同位素示蹤法或熒光標記法闡釋栓劑經腔道黏膜吸收后在體內吸收、分布、代謝、排泄規律，并從藥動學-藥效學（PK-PD）方面進行有益的探索和實踐，對闡明藥物劑型因素、生物因素與藥物療效、毒副作用之間的關系具有重要的意義，對揭示黏膜給藥制劑的科學內涵具有重要的參考價值。

作者：樊建；張群躍；李洪晶；劉艷超；關楓；韓鳳娟；王艷宏 單位：黑龍江中醫藥大學