蔗糖獎(jiǎng)賞增強(qiáng)大鼠對(duì)可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)范文

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《生理學(xué)報(bào)》2016年第二期

摘要：

高糖、高脂食物的攝取會(huì)產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)。研究表明，高糖食物，如蔗糖或糖水的攝食經(jīng)歷，會(huì)影響動(dòng)物對(duì)成癮性藥物的應(yīng)答，但是動(dòng)物對(duì)高糖食物的攝取是否影響其對(duì)成癮性藥物的覓藥動(dòng)機(jī)并不清楚。本研究通過(guò)自給食踏板訓(xùn)練使大鼠進(jìn)行蔗糖攝食，并觀察蔗糖自給食經(jīng)歷是否影響大鼠對(duì)可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)。在可卡因自給藥實(shí)驗(yàn)中，與食物對(duì)照組相比，經(jīng)歷蔗糖自給食的大鼠表現(xiàn)出較高的踏板數(shù)和攝藥量、遞增比率的踏板破發(fā)點(diǎn)以及上移的劑量反應(yīng)踏板曲線，提示對(duì)可卡因覓藥動(dòng)機(jī)的升高；在可卡因誘導(dǎo)的活動(dòng)敏感性實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)歷蔗糖自給食的大鼠表現(xiàn)出較高的活動(dòng)敏感性；在可卡因條件性位置偏愛(ài)實(shí)驗(yàn)和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)歷蔗糖自給食的大鼠對(duì)可卡因配對(duì)側(cè)的偏愛(ài)和自主活動(dòng)性與食物對(duì)照組相比無(wú)顯著差異；在高架十字迷宮以及條件性恐懼記憶實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)歷蔗糖自給食的大鼠的焦慮水平以及對(duì)聲音線索引起的僵直反應(yīng)與食物對(duì)照組相比沒(méi)有顯著變化。這些結(jié)果提示，蔗糖獎(jiǎng)賞能夠增強(qiáng)大鼠對(duì)可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)。

關(guān)鍵詞：

蔗糖；可卡因；自給藥；覓藥動(dòng)機(jī)

獎(jiǎng)賞系統(tǒng)在人和動(dòng)物的進(jìn)化過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。獎(jiǎng)賞可以分為自然獎(jiǎng)賞和藥物獎(jiǎng)賞，前者指的是與生俱來(lái)的對(duì)某些物質(zhì)的渴望或者依賴，比如母愛(ài)、美食和性的獎(jiǎng)賞[1]；而藥物獎(jiǎng)賞，即指會(huì)使人和動(dòng)物形成精神和軀體依賴的精神活性物質(zhì)產(chǎn)生的獎(jiǎng)賞效應(yīng)[2]。接觸或長(zhǎng)期服用此類精神活性物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致藥物成癮，即一種難以根治、反復(fù)發(fā)作、以強(qiáng)迫性攝藥和不計(jì)后果地覓藥為特征的精神疾病[3]。以往的研究顯示，機(jī)體對(duì)高糖等自然獎(jiǎng)賞物和成癮性藥物所產(chǎn)生的獎(jiǎng)賞效應(yīng)在行為表現(xiàn)、神經(jīng)環(huán)路水平都存在一定的相似性：持續(xù)失控地?cái)z入高糖食物或成癮性藥物會(huì)導(dǎo)致暴飲暴食癥[4]或藥物成癮[5,6]；正電子成像及核磁共振技術(shù)均提示中腦邊緣系統(tǒng)參與藥物成癮和高糖食物獎(jiǎng)賞[7,8]；高糖食物和成癮藥物的強(qiáng)迫性攝取具有相似的細(xì)胞和分子生物學(xué)基礎(chǔ)[9–11]。此外，臨床研究證明人體對(duì)成癮性藥物與高糖食物的攝取行為之間相互影響[12]，同樣在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中高糖食物攝食經(jīng)歷會(huì)提高動(dòng)物對(duì)成癮性藥物的攝藥量[13]。強(qiáng)烈的覓藥動(dòng)機(jī)是藥物成癮的表現(xiàn)[3]，會(huì)促使機(jī)體持續(xù)大量用藥并導(dǎo)致藥物戒斷后的高復(fù)吸率。以往研究自然獎(jiǎng)賞對(duì)藥物成癮行為的影響均從被動(dòng)給予成癮性藥物引起的行為敏化、條件性位置偏愛(ài)或成癮性藥物自給藥的攝藥量方面進(jìn)行衡量，很少?gòu)囊捤巹?dòng)機(jī)方面研究蔗糖攝取對(duì)成癮性藥物覓藥行為的影響。自給藥模型通過(guò)讓大鼠自主踏板獲得成癮性藥物的靜脈注射，是模擬人自主給藥的一種模型，并能夠很好地量化藥物成癮行為[14]：固定比率(fixedratio,FR)給藥方案反映動(dòng)物對(duì)成癮性藥物的攝藥量，遞進(jìn)比率給藥的破發(fā)點(diǎn)反映大鼠覓藥動(dòng)機(jī)，劑量反應(yīng)可卡因自給藥操作曲線反映大鼠對(duì)藥物的敏感性[15]。本研究采用大鼠自給藥模型研究蔗糖攝取經(jīng)歷對(duì)可卡因覓藥動(dòng)機(jī)的影響。對(duì)大鼠進(jìn)行蔗糖或普通食物自給食訓(xùn)練，之后對(duì)大鼠進(jìn)行可卡因自給藥實(shí)驗(yàn)，通過(guò)采取不同的踏板操作策略檢測(cè)大鼠對(duì)可卡因的攝藥量及覓藥動(dòng)機(jī)。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠購(gòu)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司(SLAC-CAS)，每籠3~4只同齡同性大鼠，飼養(yǎng)于恒溫(23~25℃)、恒濕(45%~65%)的清潔級(jí)環(huán)境中。光照時(shí)間模擬顛倒的自然晝夜節(jié)律(7:00~19:00夜，19:00~次日7:00晝)，于黑暗周期進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試。8周齡(300~350g)開(kāi)始行為學(xué)測(cè)試。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前3天大鼠進(jìn)行限食(每天15~20g/只)，以維持體重是自由進(jìn)食情況下體重的85%。動(dòng)物飼養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案遵循國(guó)家《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》和復(fù)旦大學(xué)倫理委員會(huì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)規(guī)范。

1.1.2主要試劑鹽酸可卡因粉劑(青海制藥廠)，45mg蔗糖丸(美國(guó)Bio-Serv公司)

1.1.3實(shí)驗(yàn)設(shè)備大鼠條件操作箱(美國(guó)MedAssociates公司)，大鼠CPP檢測(cè)箱(美國(guó)MedAssociates公司)，大鼠自主活動(dòng)性檢測(cè)箱(美國(guó)MedAssociates公司)，大鼠高架十字迷宮(美國(guó)MedAssociates公司)，大鼠條件性恐懼檢測(cè)箱(美國(guó)Coulbourn公司)。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1自給食實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)在大鼠條件操作箱中進(jìn)行，條件操作箱中設(shè)置有效和無(wú)效踏板，踏有效板時(shí)給予獎(jiǎng)賞，蔗糖(sucrose)組獎(jiǎng)賞為蔗糖丸，食物對(duì)照(chow)組獎(jiǎng)賞為食物丸(45mg)，同時(shí)伴有聲光刺激，踏無(wú)效板時(shí)無(wú)任何獎(jiǎng)賞和刺激。實(shí)驗(yàn)采用FR踏板策略，F(xiàn)R1(即踏板1次給予獎(jiǎng)賞)進(jìn)行5天，每天1h。同時(shí)設(shè)定程序，在蔗糖組和食物對(duì)照組踏板數(shù)(leverpress)到達(dá)100時(shí)即刻停止訓(xùn)練。第5天訓(xùn)練仍未能學(xué)會(huì)踏板獲得獎(jiǎng)賞的(踏板數(shù)<100次)的個(gè)體予以剔除。

1.2.2頸靜脈插管手術(shù)及可卡因自給藥實(shí)驗(yàn)學(xué)會(huì)踏板獲得獎(jiǎng)賞的大鼠經(jīng)水合氯醛(0.4g/kg體重，上海生工)腹腔注射全身麻醉，將無(wú)菌硅膠管一側(cè)插入右側(cè)頸靜脈約3cm，另一側(cè)連于不銹鋼底座，用玻璃離子體水門(mén)汀固定于頭頂。術(shù)后休養(yǎng)6~7天，每天用溶有肝素鈉(30IU/mL)和硫酸慶大霉素(0.5mg/mL)的生理鹽水對(duì)靜脈插管進(jìn)行通管維護(hù)。可卡因自給藥實(shí)驗(yàn)在大鼠條件操作箱中進(jìn)行。大鼠踏有效板時(shí)給予可卡因靜脈注射(i.v.,0.75mg/kg)，同時(shí)伴有聲光刺激，踏無(wú)效板時(shí)無(wú)任何獎(jiǎng)賞和刺激。實(shí)驗(yàn)采用每天4h的FR和每天6h的PR策略。FR1進(jìn)行5天，F(xiàn)R3(即踏板3次給予獎(jiǎng)賞)進(jìn)行2天，F(xiàn)R5(即踏板5次給予獎(jiǎng)賞)進(jìn)行5天；PR策略中，踏板數(shù)為[5e0.2i−5]時(shí)給予獎(jiǎng)賞(i為獎(jiǎng)賞次數(shù))，獲得最后一次獎(jiǎng)賞所需的踏板數(shù)為破發(fā)點(diǎn)(breakpoint)。采用每天4h的FR5策略對(duì)大鼠進(jìn)行劑量反應(yīng)可卡因自給藥實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行6天，每天每次給藥劑量分別為0、0.03、0.1、0.3、0.5、1mg/kg。

1.2.3曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)及可卡因誘導(dǎo)的活動(dòng)敏感性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)均在自主動(dòng)性檢測(cè)箱(長(zhǎng)40cm，寬40cm，高35cm)中進(jìn)行。進(jìn)行曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)時(shí)，使大鼠在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中適應(yīng)30min后，將大鼠放入檢測(cè)箱中，使其自主活動(dòng)30min，記錄大鼠的活動(dòng)距離。檢測(cè)大鼠對(duì)可卡因的活動(dòng)敏感性時(shí)，使大鼠適應(yīng)實(shí)驗(yàn)環(huán)境30min后，將大鼠置于自主活動(dòng)性檢測(cè)箱中適應(yīng)1h，之后每小時(shí)依次腹腔注射(i.p.)0、2.5、7.5、15mg/kg遞增劑量的可卡因，記錄不同劑量可卡因注射后大鼠的活動(dòng)情況。

1.2.4高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)將大鼠置于實(shí)驗(yàn)環(huán)境中適應(yīng)30min后，面對(duì)開(kāi)臂放入高架十字迷宮的中間區(qū)域，使大鼠自由穿梭5min，記錄大鼠在中間區(qū)(center)，開(kāi)臂(arm)和閉臂(darm)中所處的時(shí)間。

1.2.5條件性恐懼實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)在大鼠條件性恐懼箱中進(jìn)行。大鼠在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中適應(yīng)30min后，置于條件性恐懼箱中適應(yīng)2min，之后連續(xù)5次給予單音線索刺激聯(lián)合的足底電擊，96dB單音20s，在單音的最后1s給予0.5mA電擊，每次單音之間間隔90s。24h后對(duì)聲音線索(cue)誘導(dǎo)的恐懼反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。改變恐懼箱環(huán)境，將大鼠放入箱中，適應(yīng)90s，給予1次30s單音刺激，記錄大鼠在適應(yīng)期和聲音線索期的僵直(freezing)情況。

1.2.6CPP實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)在CPP檢測(cè)箱中進(jìn)行。CPP檢測(cè)箱是兩箱系統(tǒng)，兩箱地板和四壁環(huán)境線索不同。第一天，大鼠在箱中自由穿梭適應(yīng)30min，將在其中一側(cè)所處時(shí)間是另一側(cè)時(shí)間的兩倍以上的大鼠予以剔除，隨后分配生理鹽水配對(duì)側(cè)和可卡因配對(duì)側(cè)，使兩組大鼠在兩側(cè)箱所處的時(shí)間均值和標(biāo)準(zhǔn)差一致。第2~4天，兩側(cè)隔離，將大鼠注射生理鹽水(i.p.)并置于生理鹽水配對(duì)側(cè)30min，放回原籠內(nèi)。4h后給予大鼠可卡因注射(15mg/kg,i.p.)并將其置于可卡因配對(duì)側(cè)30min。第5天，進(jìn)行大鼠CPP檢測(cè)，撤去兩側(cè)隔離，將大鼠放于箱中自由穿梭30min，記錄大鼠在兩側(cè)所處時(shí)間。大鼠對(duì)可卡因配對(duì)側(cè)的偏愛(ài)性由CPP評(píng)分(CPPscore)衡量，CPP評(píng)分=可卡因配對(duì)側(cè)時(shí)間−生理鹽水配對(duì)側(cè)時(shí)間。

1.2.7統(tǒng)計(jì)分析方法數(shù)據(jù)以mean±SEM表示，用SigmaPlot12.3軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析、作圖。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(Student’sttest)和重復(fù)測(cè)量的雙因素方差分析(two-wayRMANOVA)，食物對(duì)照組和蔗糖組在每個(gè)不同時(shí)間或劑量上的行為學(xué)差異采用Bonferronipost-hoc檢驗(yàn)。P<0.05時(shí)認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2結(jié)果

2.1蔗糖自給食經(jīng)歷增加大鼠對(duì)可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)在自給食訓(xùn)練前，我們將大鼠放入自主活動(dòng)性檢測(cè)箱中，檢測(cè)大鼠的自主活動(dòng)性。隨后對(duì)無(wú)自主運(yùn)動(dòng)障礙的大鼠進(jìn)行隨機(jī)分組，分別進(jìn)行蔗糖和食物的自給食訓(xùn)練。自給食訓(xùn)練后的大鼠進(jìn)行頸靜脈插管手術(shù)，恢復(fù)6~7天后進(jìn)行可卡因自給藥實(shí)驗(yàn)，大鼠踏板給予可卡因注射(每次0.75mg/kg,i.v.)。可卡因自給藥實(shí)驗(yàn)首先采用FR踏板策略，5天FR1，之后進(jìn)行2天FR3和5天FR5。結(jié)果顯示，蔗糖組大鼠FR踏板數(shù)明顯高于食物對(duì)照組，蔗糖組大鼠對(duì)可卡因的攝藥次數(shù)也顯著高于食物對(duì)照組，這一結(jié)果與前人的研究結(jié)果一致[16]。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，在可卡因自給藥前期，兩組大鼠的踏板數(shù)和攝藥量并無(wú)差別：在踏板數(shù)方面，兩組大鼠在前7天沒(méi)有顯著差別，踏板數(shù)的差別從第8天開(kāi)始出現(xiàn)；在給藥次數(shù)方面，兩組大鼠在前4天沒(méi)有顯著差別，給藥次數(shù)的差別從第5天開(kāi)始。因此，蔗糖組大鼠在可卡因自給藥中表現(xiàn)的高踏板數(shù)和攝藥量并非是壓桿獲取獎(jiǎng)賞這一行為的強(qiáng)化引起。在PR階段，蔗糖組大鼠的破發(fā)點(diǎn)水平明顯高于食物對(duì)照組，說(shuō)明蔗糖組大鼠對(duì)可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)更強(qiáng)。使用FR5策略對(duì)大鼠進(jìn)行可卡因劑量反應(yīng)自給藥檢測(cè)，每天每次注射可卡因劑量分別為0、0.03、0.1、0.3、0.5、1mg/kg。結(jié)果顯示，蔗糖組大鼠有效踏板數(shù)及攝藥次數(shù)的劑量反應(yīng)曲線較食物對(duì)照組均發(fā)生顯著上，其中在可卡因低劑量0.03和0.1mg/kg時(shí)踏板數(shù)和攝藥次數(shù)均顯著高于食物對(duì)照組。劑量反應(yīng)曲線的上移是對(duì)成癮性藥物動(dòng)機(jī)增強(qiáng)的表現(xiàn)[17]，說(shuō)明蔗糖組大鼠對(duì)可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)高于食物對(duì)照組。以上兩種可卡因自給藥策略均證明蔗糖攝取經(jīng)歷增強(qiáng)大鼠對(duì)可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)。

2.2蔗糖自給食經(jīng)歷對(duì)大鼠的可卡因CPP和自主活動(dòng)性的影響上述實(shí)驗(yàn)提示，蔗糖獎(jiǎng)賞會(huì)提高大鼠對(duì)可卡因自給藥的覓藥動(dòng)機(jī)，那么蔗糖攝取是否會(huì)影響大鼠對(duì)可卡因的CPP呢？結(jié)束自給食訓(xùn)練的大鼠休息5~6天后，進(jìn)行可卡因CPP實(shí)驗(yàn)(圖2A)。第1天，將大鼠放入CPP箱使其自由探索30min(Pre-test)；第2~4天，給予大鼠生理鹽水和可卡因(15mg/kg,i.p.)注射后將大鼠分別放入對(duì)應(yīng)箱中30min，生理鹽水與可卡因注射時(shí)間相隔4h(Conditioning)；第5天，再次使大鼠自由探索CPP箱，檢測(cè)大鼠對(duì)CPP兩側(cè)箱的偏愛(ài)程度(Test)。結(jié)果顯示，蔗糖組大鼠的CPP評(píng)分與食物對(duì)照組相比無(wú)顯著差異(圖2B)，說(shuō)明蔗糖自給食經(jīng)歷對(duì)大鼠可卡因誘導(dǎo)的CPP影響不顯著。為排除大鼠自主活動(dòng)能力對(duì)可卡因CPP及自給藥實(shí)驗(yàn)的影響，我們比較了大鼠自給食訓(xùn)練前(Pre-SA)和自給食訓(xùn)練后(Post-SA)5~6天的曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，自給食訓(xùn)練前后，蔗糖組或食物對(duì)照組大鼠在30min內(nèi)的活動(dòng)距離沒(méi)有差異(圖2C)，說(shuō)明自給食訓(xùn)練不影響大鼠自主活動(dòng)能力。

2.3蔗糖自給食經(jīng)歷對(duì)大鼠的可卡因活動(dòng)敏感性的影響我們對(duì)蔗糖自給食后的大鼠進(jìn)行可卡因誘導(dǎo)的活動(dòng)敏感性實(shí)驗(yàn)，使大鼠在曠場(chǎng)中接受遞增劑量的可卡因注射(i.p.,0,2.5,7.5,15mg/kg)，以檢測(cè)大鼠在不同可卡因劑量下活動(dòng)敏感性的變化(圖3A)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，蔗糖組大鼠對(duì)遞增劑量可卡因產(chǎn)生的活動(dòng)敏感性較食物對(duì)照組大鼠高，這一結(jié)果與前人的研究結(jié)果相一致[18]，其中在可卡因劑量為15mg/kg時(shí)，蔗糖組大鼠的活動(dòng)敏感性顯著高于食物對(duì)照組。

2.4蔗糖自給食經(jīng)歷對(duì)大鼠的焦慮水平及條件性恐懼記憶的影響我們對(duì)蔗糖自給食后的大鼠進(jìn)行高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)。蔗糖組大鼠在中間區(qū)、開(kāi)臂及閉臂中所處時(shí)間與食物對(duì)照組大鼠相比均沒(méi)有差異(圖4A)，說(shuō)明蔗糖自給食經(jīng)歷不會(huì)顯著影響大鼠的焦慮水平。我們也對(duì)大鼠進(jìn)行聲音誘導(dǎo)的條件性恐懼記憶訓(xùn)練，以檢驗(yàn)蔗糖獎(jiǎng)賞是否影響大鼠的條件性恐懼記憶。將大鼠放入條件恐懼箱中，適應(yīng)環(huán)境后給予足底電擊并伴隨聲音線索(fearconditioning)，第二天，改變檢測(cè)箱環(huán)境進(jìn)行聲音誘導(dǎo)的恐懼記憶檢測(cè)(Test,圖4B)。結(jié)果顯示，蔗糖組大鼠在聲音線索(Cue)誘導(dǎo)下的僵直水平與食物對(duì)照組相比無(wú)明顯差異(圖4C)，說(shuō)明蔗糖自給食經(jīng)歷不會(huì)顯著影響大鼠的條件性恐懼記憶。

3討論

自然獎(jiǎng)賞會(huì)對(duì)藥物成癮產(chǎn)生影響。以往研究自然獎(jiǎng)賞影響藥物成癮行為時(shí)，多采用自給藥踏板表示的獲藥量、CPP、活動(dòng)敏感性和行為敏化方面進(jìn)行探究。在自主攝藥方面，豐富環(huán)境會(huì)降低安非他明自給藥水平[19]，而高脂食物攝取會(huì)增強(qiáng)可卡因自給藥水平[20]，蔗糖攝取會(huì)增強(qiáng)可卡因和海洛因的自給藥水平[16]；在CPP方面，高脂食物攝取會(huì)降低安非他明引起的CPP[21]，EE會(huì)抑制嗎啡、可卡因引起的CPP[22,23]，而自主跑輪活動(dòng)會(huì)增強(qiáng)嗎啡引起的CPP[24]，蔗糖攝取則會(huì)增強(qiáng)大鼠嗎啡及安非他明CPP的形成[25,26]，卻不影響可卡因CPP的形成[27]；在劑量反應(yīng)操作曲線方面，跑輪活動(dòng)后的大鼠在海洛因劑量反應(yīng)自給藥中的操作曲線較對(duì)照組上移[28]；在活動(dòng)敏感性(藥物急性注射誘導(dǎo))和行為敏化(藥物反復(fù)注射誘導(dǎo))方面，高脂食物攝取不影響大鼠的由可卡因及安非他明誘導(dǎo)的活動(dòng)敏感性和行為敏化[29]，EE會(huì)降低由嗎啡誘導(dǎo)的活動(dòng)敏感性和行為敏化[22,30]，而間斷性糖水喂食會(huì)增強(qiáng)由安非他明誘導(dǎo)的活動(dòng)敏感性[13,31]及由可卡因誘導(dǎo)的活動(dòng)敏感性和行為敏化[18,32]。上述研究提示蔗糖攝食會(huì)增強(qiáng)可卡因引起的活動(dòng)敏感性和行為敏化，提高動(dòng)物在可卡因自給藥中的攝藥量，但很少?gòu)囊捤巹?dòng)機(jī)方面探究蔗糖獎(jiǎng)賞對(duì)藥物成癮的影響，難以體現(xiàn)動(dòng)物覓藥動(dòng)機(jī)的改變。本研究通過(guò)可卡因自給藥實(shí)驗(yàn)的FR踏板策略(FR1，F(xiàn)R3和FR5)，檢測(cè)出蔗糖組大鼠較食物對(duì)照組對(duì)可卡因較高的踏板數(shù)和攝取量，這一結(jié)果與前人的研究結(jié)果一致[16]；與此同時(shí)，通過(guò)PR踏板的破發(fā)點(diǎn)水平和劑量反應(yīng)可卡因自給藥的踏板曲線衡量大鼠對(duì)可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)，發(fā)現(xiàn)蔗糖組大鼠在PR中的破發(fā)點(diǎn)較食物對(duì)照組高，在劑量反應(yīng)自給藥中的操作曲線較食物對(duì)照組上移。高的破發(fā)點(diǎn)和上移的操作曲線意味著覓藥動(dòng)機(jī)的增強(qiáng)[15,17]，本研究結(jié)果提示蔗糖獎(jiǎng)賞提高大鼠對(duì)可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)，這是以往未見(jiàn)報(bào)道的。

本研究進(jìn)一步對(duì)大鼠進(jìn)行可卡因CPP實(shí)驗(yàn)，用15mg/kg的可卡因劑量進(jìn)行誘導(dǎo)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果為蔗糖組大鼠對(duì)可卡因配對(duì)側(cè)的偏愛(ài)與食物對(duì)照組大鼠表現(xiàn)無(wú)顯著差別。有研究報(bào)道大鼠攝食蔗糖水后進(jìn)行可卡因CPP檢測(cè)(15mg/kg)，表現(xiàn)的CPP評(píng)分與普通水組大鼠無(wú)差別[27]，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似；我們也進(jìn)行了可卡因活動(dòng)敏感性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果為蔗糖組大鼠的活動(dòng)敏感性較食物對(duì)照組高，這一結(jié)果與前人的研究[18]相一致。在15mg/kg可卡因劑量下，蔗糖組大鼠的活動(dòng)敏感性顯著高于食物對(duì)照組，提示兩組大鼠在15mg/kg可卡因誘導(dǎo)的CPP評(píng)分無(wú)差別并非因?yàn)榭煽ㄒ騽┝窟_(dá)到“天花板效應(yīng)”。CPP模型的原理是將可卡因獎(jiǎng)賞的非條件性刺激與環(huán)境線索的條件性刺激進(jìn)行關(guān)聯(lián)記憶，故而也有研究認(rèn)為CPP模型也是一種衡量關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)記憶能力的行為模型，并不能很好地衡量動(dòng)物的覓藥動(dòng)機(jī)[33]。因此蔗糖組大鼠的CPP評(píng)分與食物對(duì)照組大鼠一致這一結(jié)果提示兩組大鼠有同樣的獎(jiǎng)賞相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶能力，與蔗糖組大鼠在可卡因自給藥中顯示出的覓藥動(dòng)機(jī)增加并不矛盾。此外條件恐懼性記憶實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也表明，蔗糖經(jīng)歷不影響大鼠的關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)記憶能力。

本研究通過(guò)踏板使大鼠進(jìn)行蔗糖和普通食物的自主攝食，進(jìn)行FR1踏板訓(xùn)練。為了避免蔗糖等獎(jiǎng)賞刺激對(duì)壓桿行為的強(qiáng)化，我們?cè)O(shè)定程序，在蔗糖組和食物對(duì)照組踏板數(shù)到達(dá)100時(shí)即刻停止訓(xùn)練，使兩組大鼠在可卡因自給藥實(shí)驗(yàn)前的踏板水平基本保持一致。經(jīng)過(guò)食物和蔗糖自給食訓(xùn)練的大鼠經(jīng)頸靜脈插管手術(shù)后進(jìn)行可卡因自給藥實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示(圖1A，B)，在可卡因自給藥的前期兩組大鼠的踏板數(shù)和攝藥量并無(wú)差別。因此，蔗糖組大鼠在可卡因自給藥中表現(xiàn)的高踏板數(shù)和攝藥量可以歸結(jié)為對(duì)可卡因的覓藥動(dòng)機(jī)增強(qiáng)，而并非是壓桿獲取獎(jiǎng)賞這一行為的強(qiáng)化引起的。本研究通過(guò)可卡因自給藥實(shí)驗(yàn)的PR踏板和劑量反應(yīng)策略，檢測(cè)出蔗糖組大鼠較食物對(duì)照組大鼠對(duì)可卡因有更強(qiáng)的覓藥動(dòng)機(jī)，提示蔗糖獎(jiǎng)賞增強(qiáng)大鼠對(duì)可卡因的動(dòng)機(jī)。本研究從覓藥動(dòng)機(jī)方面研究了蔗糖自給食經(jīng)歷對(duì)可卡因成癮行為的影響，為研究自然獎(jiǎng)賞影響藥物成癮提供了新的線索和依據(jù)。

作者：李彥慶 樂(lè)秋旻 于向沉 馬蘭 王菲菲 單位：復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室