淺談兒童甲狀腺癌的規(guī)范化診治范文

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《抗癌之窗》2016年第6期

摘要:兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率較成人低，惡性風(fēng)險(xiǎn)較高，但分化型甲狀腺癌預(yù)后較好。臨床鑒別結(jié)節(jié)的良惡性非常重要，需結(jié)合病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查等結(jié)果進(jìn)行。兒童甲狀腺惡性結(jié)節(jié)采用甲狀腺全切術(shù)為首選。術(shù)后宜密切隨訪，并正規(guī)實(shí)施后續(xù)治療。對(duì)甲狀腺癌術(shù)后的患者，需要定期復(fù)查放射碘全身掃描、血清甲狀腺球蛋白測(cè)定等。

關(guān)鍵詞:兒童；分化型甲狀腺癌；甲狀腺結(jié)節(jié)

兒童甲狀腺癌的發(fā)病率近年來(lái)呈迅速增長(zhǎng)趨勢(shì)，目前已在兒童和青少年實(shí)質(zhì)性腫瘤中排第三位。大多數(shù)甲狀腺惡性腫瘤為分化程度較好的分化型甲狀腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma，DTC)，約占80％~95％，包括乳頭狀癌(papillarythyroidcarci￣noma，PTC)和濾泡樣癌(follicularthyroidcancer，F(xiàn)TC)。年齡小、碘缺乏、自身免疫性甲狀腺疾病病史、放射性物質(zhì)接觸(如頸部放射性照射)史、女孩，均為兒童甲狀腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，另外，有多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤病家族史的兒童，甲狀腺髓樣癌發(fā)病率較高[1]。因此，對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)的兒童患者，及早精確診斷和合理處置尤為重要。

1兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的評(píng)估

兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的評(píng)估主要依賴(lài)于病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(fineneedleaspirationcytology，F(xiàn)NAC)等。對(duì)甲狀腺腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)較高的患兒應(yīng)當(dāng)每年進(jìn)行體檢，當(dāng)結(jié)節(jié)觸診明顯、甲狀腺兩葉不對(duì)稱(chēng)和(或)頸部淋巴結(jié)異常時(shí)，可進(jìn)一步行影像學(xué)檢查。影像學(xué)檢查一般選擇甲狀腺及頸部淋巴結(jié)彩超，CT檢查對(duì)良惡性辨別的意義不如彩超，故一般不采用[2]。與成人PTC不同的是，兒童PTC常表現(xiàn)為廣泛浸潤(rùn)，因此常出現(xiàn)一側(cè)甲狀腺腺葉或整個(gè)甲狀腺?gòu)浡阅[大，此時(shí)必須行超聲等影像學(xué)檢查。另外，對(duì)曾有輻射暴露史的兒童，超聲可檢出觸診無(wú)法發(fā)現(xiàn)的微小結(jié)節(jié)。由于頭頸部放療在兒童其他腫瘤的治療上應(yīng)用相當(dāng)普遍，因此，治療后應(yīng)常規(guī)檢查和隨訪甲狀腺疾病相關(guān)指標(biāo)[3]。由于甲狀腺體積隨年齡而改變，故結(jié)節(jié)大小不能作為預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)性質(zhì)的指標(biāo)，必須結(jié)合超聲特點(diǎn)及臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行判斷。邊界不規(guī)則、實(shí)性或以實(shí)性為主、伴強(qiáng)回聲區(qū)等超聲征象更常發(fā)生在甲狀腺癌[4]，應(yīng)對(duì)此類(lèi)結(jié)節(jié)重點(diǎn)評(píng)估。但是，也有研究認(rèn)為，甲狀腺超聲征象對(duì)兒童甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別意義不如成人，微小鈣化可能提示為甲狀腺癌，而囊性結(jié)節(jié)往往為良性[5]。對(duì)存在甲狀腺癌家族史、頭頸部放射史、細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為可疑、隨訪中結(jié)節(jié)體積增大以及合并橋本甲狀腺炎的甲狀腺結(jié)節(jié)患兒均應(yīng)行FNAC[6]。FNAC作為細(xì)胞病理學(xué)檢查，可為患兒結(jié)節(jié)性質(zhì)的判定提供簡(jiǎn)單、快速而又精確的參考[7]。

FNAC應(yīng)當(dāng)在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行。由于兒童散發(fā)的甲狀腺髓樣癌(medullarythyroidcarcinoma，MTC)發(fā)病率極低，且目前兒童降鈣素水平的參考范圍并未統(tǒng)一，降鈣素測(cè)定對(duì)兒童結(jié)節(jié)的評(píng)估意義有限。由于兒童甲狀腺髓樣癌大多數(shù)呈現(xiàn)家族聚集性，遺傳性的髓樣癌表現(xiàn)為多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤或者家族型，因此如果懷疑為髓樣癌，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步進(jìn)行突變基因分析，并注意是否伴發(fā)甲狀旁腺腫瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤[8]。分子診斷技術(shù)已在成人中得到應(yīng)用，但相關(guān)的兒童人群研究數(shù)據(jù)有限。2009年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)的診療指南指出，對(duì)FNAC不能確診的兒童甲狀腺結(jié)節(jié)病例可行甲狀腺癌分子標(biāo)志物檢測(cè)，以提高診斷靈敏度[9]。另有少數(shù)單中心研究顯示，17％的兒童患者在FNAC后發(fā)現(xiàn)基因突變或重排，而此類(lèi)患者皆為惡性，故術(shù)前FNAC為意義不明確的細(xì)胞非典型性病變或?yàn)V泡性病變、濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤、可疑惡性或惡性，這些患者均應(yīng)接受手術(shù)治療。值得注意的是，與成人相比，兒童PTC更多出現(xiàn)基因重排，而原癌基因點(diǎn)突變發(fā)生率較低。因此，兒童出現(xiàn)B￣Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(B￣Rafprotooncogeneser￣ine/threonineproteinkinase，BRAF)突變極為少見(jiàn)，而RET/PTC重排則更多見(jiàn)，后者并不像BRAF點(diǎn)突變影響鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，這可能是兒童PTC接受放射碘治療效果更好的原因[10]。

2兒童甲狀腺癌的治療

兒童甲狀腺癌的治療需要多個(gè)學(xué)科的臨床專(zhuān)家合作進(jìn)行。治療過(guò)程應(yīng)當(dāng)包括進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備、甲狀腺癌手術(shù)、持續(xù)性的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、術(shù)后131I治療及血甲狀腺球蛋白(serumthyroglobu￣lin，Tg)監(jiān)測(cè)和放射性碘全身掃描隨訪[11]。

2.1手術(shù)治療

在成年患者，對(duì)于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的直徑<1cm的微小甲狀腺癌，一般認(rèn)為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，故選擇甲狀腺次全切除術(shù)。然而對(duì)于此類(lèi)兒童患者，該術(shù)式的療效尚待確定，尤其是對(duì)于年齡較小的患兒，直徑接近1cm的病灶已占據(jù)其甲狀腺較大面積，故在選擇該術(shù)式時(shí)應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎。多數(shù)研究顯示，進(jìn)行甲狀腺次全切除術(shù)后的患兒甲狀腺癌復(fù)發(fā)率較高[12]。而且，大多數(shù)甲狀腺癌患兒在癌癥對(duì)側(cè)腺葉也可發(fā)現(xiàn)明顯的病理改變，甲狀腺全切術(shù)可以去除癌癥殘留和復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)，避免因復(fù)發(fā)而再次手術(shù)[13]，也更有利于術(shù)后同位素的檢查和治療、血清Tg的隨訪。因此，對(duì)大部分PTC患兒，甲狀腺全切術(shù)是手術(shù)治療的首選。如有必要，還應(yīng)清掃可能侵犯的淋巴結(jié)。目前最常進(jìn)行的是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的清掃，清掃術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥是永久性低鈣血癥及喉返神經(jīng)損傷，其發(fā)生概率約為30％~40％[14]。2015年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)兒童甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌管理指南強(qiáng)調(diào)，若術(shù)前FNAC結(jié)果為惡性，或臨床發(fā)現(xiàn)甲狀腺外侵犯或局部轉(zhuǎn)移，推薦行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(cen￣tralneckdissection，CND)，因?yàn)榭山档驮俅问中g(shù)概率，增加無(wú)病生存率[10]。對(duì)于無(wú)甲狀腺外侵犯或局部轉(zhuǎn)移的PTC兒童患者，是否要行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(prophylacticcentralneckdissection，pCND)，應(yīng)根據(jù)腫瘤病灶數(shù)、大小和外科醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)制定。單病灶者行同側(cè)CND，再根據(jù)術(shù)中情況判斷是否需行對(duì)側(cè)CND。清掃時(shí)，推薦根據(jù)淋巴結(jié)分區(qū)進(jìn)行。甲狀腺全切術(shù)聯(lián)合pCND是否可減少術(shù)后131I治療和再次手術(shù)的概率，并增加無(wú)病生存率，仍需要更多臨床證據(jù)。另外，除非對(duì)細(xì)胞學(xué)證實(shí)存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患兒行側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，一般不推薦常規(guī)行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。

2.2131I治療及藥物治療

術(shù)后131I治療的適應(yīng)證目前也存在較多爭(zhēng)議。爭(zhēng)議的焦點(diǎn)在于未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌患兒是否需要進(jìn)行輔助131I治療。因?yàn)槟壳吧袩o(wú)證據(jù)明確此類(lèi)患者經(jīng)過(guò)131I治療后可減少?gòu)?fù)發(fā)率，但對(duì)已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和/或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的患兒，進(jìn)行131I治療可延長(zhǎng)其生存率、減少?gòu)?fù)發(fā)[12]。因此，一般多將131I治療用于清除手術(shù)無(wú)法切除但攝碘的局部持續(xù)病灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及已發(fā)現(xiàn)或潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。對(duì)既往曾行131I治療而疾病持續(xù)存在的患者是否再次行此治療應(yīng)結(jié)合患者病情和既往131I治療反應(yīng)，并權(quán)衡治療利弊后決定。研究認(rèn)為，131I治療對(duì)預(yù)防甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效果優(yōu)于預(yù)防肺轉(zhuǎn)移[15]。為增加患兒131I治療的療效，應(yīng)當(dāng)保證促甲狀腺素(thyroidstimulatinghormone，TSH)>30mIU/L。故治療前可停用甲狀腺激素至少2周，多數(shù)患兒TSH可達(dá)到該水平。若TSH水平難以達(dá)到上述數(shù)值，或患者不能耐受甲減，可使用重組人TSH。低碘飲食有可能增加131I治療的療效。131I的劑量可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)預(yù)估，并保留患者因廣泛肺部轉(zhuǎn)移治療所需劑量，或隨后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移所需再次治療劑量。某些抗癌藥物，如索拉非尼可用于輔助治療甲狀腺癌，尤其是未分化癌。它是一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑，主要作用于raf￣1絲氨酸/蘇氨酸激酶，從而抑制腫瘤的增長(zhǎng)，其不良反應(yīng)主要是高血壓和皮疹[16]。另有體外研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用索拉非尼和魏非靈治療PTC和未分化癌可增強(qiáng)療效，且減弱單獨(dú)應(yīng)用索拉非尼的遠(yuǎn)期毒性[17]。這一藥物應(yīng)用于兒童甲狀腺癌的臨床研究比較少見(jiàn)。對(duì)于多次復(fù)發(fā)或不斷進(jìn)展的兒童甲狀腺癌，可嘗試應(yīng)用該類(lèi)藥物治療[19]。

2.3術(shù)后隨訪

術(shù)后隨訪主要依靠放射性碘全身掃描和Tg水平的測(cè)定。相比于成人，兒童甲狀腺癌更易伴有淋巴結(jié)侵犯和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。DTC的癌細(xì)胞不同于髓樣癌，其可攝取碘，故可通過(guò)放射性碘全身掃描發(fā)現(xiàn)DTC的轉(zhuǎn)移灶和殘留灶[20]。但這一檢查只應(yīng)用于甲狀腺全切術(shù)或次全切術(shù)后，因?yàn)檎＜谞钕偌?xì)胞比腫瘤細(xì)胞濃縮碘的能力更強(qiáng)，如存在較多正常甲狀腺組織時(shí)，不容易發(fā)現(xiàn)腫瘤。Tg是一種內(nèi)生性的甲狀腺激素相關(guān)蛋白，由甲狀腺和甲狀腺癌組織分泌，故亦作為WBS的輔助手段監(jiān)測(cè)DTC復(fù)發(fā)。目前認(rèn)為，當(dāng)患兒患有甲狀腺功能減退癥時(shí)，Tg水平>8μg/L，或者注射重組人TSH時(shí)Tg水平仍>2μg/L，均提示疾病復(fù)發(fā)或有甲狀腺殘留組織。TSH水平不高時(shí)Tg難以測(cè)得，Tg抗體可以干擾對(duì)Tg的檢測(cè)，因此，檢測(cè)患兒抗體水平也非常重要。另外，有研究表明，血清TSH可以反映甲狀腺癌的存在，已被作為一項(xiàng)新的預(yù)測(cè)甲狀腺癌的指標(biāo)[21]。足夠量的左旋甲狀腺素治療可抑制內(nèi)源性TSH的合成，繼而可限制腫瘤生長(zhǎng)，但抑制的程度尚有爭(zhēng)議。目前，尚無(wú)比較兒童DTC術(shù)后行不同程度TSH抑制治療方案之間結(jié)局、風(fēng)險(xiǎn)和獲益的研究。故美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)的兒童甲狀腺癌指南推薦，兒童TSH抑制的目標(biāo)應(yīng)基于兒童PTC的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，低、中和高風(fēng)險(xiǎn)患者TSH目標(biāo)分別為0.5~1.0mIU/L、0.1~0.5mIU/L和<0.1mIU/L[10]。如發(fā)現(xiàn)或懷疑疾病持續(xù)存在，可繼續(xù)維持該目標(biāo)，否則可在治療一段時(shí)期后將TSH恢復(fù)到正常范圍或正常低值。兒童甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制應(yīng)用TSH抑制的同時(shí)也需考慮其潛在危險(xiǎn)，如長(zhǎng)期過(guò)度使用左旋－T4后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，包括可能會(huì)引起生長(zhǎng)加速、骨齡提前、性早熟、學(xué)習(xí)受影響、心律失常和骨量減少或骨質(zhì)疏松等。

3兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的預(yù)后

相比于成人的同種腫瘤，兒童甲狀腺腫瘤生存率較高，即使處于進(jìn)展期并且有轉(zhuǎn)移的兒童其甲狀腺結(jié)節(jié)預(yù)后也非常好[14]。對(duì)兒童甲狀腺癌患者進(jìn)行的長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)，本病的10年、20年和30年的生存率分別為99％、95％和90％[22]。值得注意的是，兒童和青少年的甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率很高[22]。腫瘤向甲狀腺周?chē)?rùn)、手術(shù)范圍過(guò)小、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移等都會(huì)導(dǎo)致15歲以下兒童復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高。以上治療手段中，放射碘的應(yīng)用和TSH抑制的治療對(duì)此類(lèi)患者是否必要及其收益如何，還需要進(jìn)一步研究。

4總結(jié)

相比于成人，兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)更高，復(fù)發(fā)更頻繁，嚴(yán)重危害了兒童的正常生長(zhǎng)發(fā)育。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)兒童甲狀腺癌并給予治療非常重要。FNAC是鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良、惡性的重要方法，可以有效提高惡性結(jié)節(jié)的檢出率。外科手術(shù)仍是兒童惡性結(jié)節(jié)的首選治療手段，因兒童甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率相對(duì)成人較高，故應(yīng)加強(qiáng)隨訪。目前對(duì)兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的內(nèi)科治療已開(kāi)始關(guān)注抗癌藥物的治療效果，尚需更多研究明確其療效及不良反應(yīng)。

作者：徐書(shū)杭1；李春睿2；劉超1 單位：1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，2.陽(yáng)光融和醫(yī)院糖尿病中心內(nèi)分泌科