放療與光動(dòng)力療法治療腫瘤研究范文

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《國(guó)際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志》2016年第6期

摘要：

放療聯(lián)合光動(dòng)力療法在治療腫瘤方面日益受到人們的關(guān)注，從細(xì)胞水平、動(dòng)物水平及臨床應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展來看，放療聯(lián)合傳統(tǒng)PDT可以提高腫瘤治療效果，降低放療劑量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。尤其近年發(fā)展起來的自發(fā)光光動(dòng)力療法可以不再需要額外的光源，與放療的聯(lián)合應(yīng)用在降低輻射劑量的同時(shí)，亦有效解決了外部光源穿透力弱、誘發(fā)PDT效應(yīng)差的弊端。自發(fā)光光動(dòng)力療法比放療與傳統(tǒng)PDT的簡(jiǎn)單聯(lián)合應(yīng)用更具優(yōu)勢(shì)，是目前研究的熱點(diǎn)。就放療聯(lián)合光動(dòng)力療法治療腫瘤的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：

放射治療；光動(dòng)力療法；自發(fā)光光動(dòng)力療法；納米粒

放射治療是治療惡性腫瘤的三大主要手段之一，可直接或間接造成蛋白質(zhì)、DNA等生物大分子的損傷，以達(dá)到治療腫瘤的目的。但有些癌細(xì)胞系對(duì)射線不敏感，或存在一定數(shù)量的乏氧細(xì)胞，都能減弱放療的效果。射線穿透力太強(qiáng)，在某些瘤體部位能量積累不夠，也會(huì)影響療效[1]。且長(zhǎng)期多次照射會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制、白細(xì)胞減少及惡心嘔吐等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，病人不易堅(jiān)持。光動(dòng)力療法是指光敏劑吸收特定波長(zhǎng)光的能量，傳遞給周圍的O2，以產(chǎn)生性質(zhì)非常活潑的單線態(tài)氧（1O2）及活性氧，1O2與ROS可與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及DNA等生物大分子發(fā)生作用，破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，從而殺死癌細(xì)胞。PDT反應(yīng)分為Ⅰ型與Ⅱ型兩種機(jī)制，Ⅰ型反應(yīng)主要產(chǎn)生自由基或氧化物，Ⅱ型反應(yīng)主要產(chǎn)生1O2。大多數(shù)情況下，Ⅱ型反應(yīng)占主導(dǎo)作用[2]。PDT具有對(duì)癌細(xì)胞相對(duì)選擇性、可重復(fù)用藥、創(chuàng)傷小、見效快及抗癌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，但現(xiàn)有的大多數(shù)光敏劑吸收波長(zhǎng)仍然＜650nm，特別是臨床上使用的卟啉類衍生物[3]，而低于此波長(zhǎng)的光穿透組織的能力非常差，嚴(yán)重影響了PDT在深部腫瘤中的應(yīng)用。故醫(yī)藥研究者結(jié)合放療與PDT的優(yōu)勢(shì)，互補(bǔ)其弊端，把兩種技術(shù)聯(lián)合用于腫瘤的治療，取得了較好的效果。本文對(duì)放療聯(lián)用PDT治療腫瘤的研究予以綜述。

1放療聯(lián)合傳統(tǒng)PDT在腫瘤治療中的應(yīng)用

1.1基礎(chǔ)研究

自從PDT被用于臨床治療腫瘤以來，與放療的聯(lián)合應(yīng)用就成為一個(gè)研究熱點(diǎn)，但聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)研究卻相對(duì)較少，近年才被關(guān)注。

1.1.1輻射與米托蒽醌-PDT的聯(lián)合應(yīng)用

米托蒽醌是一種合成的抗生素類廣譜抗腫瘤藥，其抗瘤活性相當(dāng)或略高于多柔比星。對(duì)輻射結(jié)合MX-PDT用于人乳腺癌MCF-7細(xì)胞殺傷作用的研究顯示，MX（1μM，10J/cm2，4Gy）顯著地殺死了癌細(xì)胞，細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)僅為2.4%。且在療效沒有下降的前提下，減少了部分不良反應(yīng)[2]。X線結(jié)合MX-PDT對(duì)人黑色素瘤DFW細(xì)胞同樣表現(xiàn)出很強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)，在（6μM，30J/cm2，4Gy）條件下聯(lián)用能導(dǎo)致細(xì)胞完全死亡[4]。MX不僅具有光敏性，還具有放射增敏作用[2,4]。Vibet等[5]發(fā)現(xiàn)MX能進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，阻礙DNA合成與修復(fù)，輻射聯(lián)合MX-PDT表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)可能與此有關(guān)。

1.1.2輻射與靛青綠-PDT的聯(lián)合應(yīng)用

靛青綠是一種具有低毒性與水溶性并帶負(fù)電荷聚甲炔染料，在近紅外有很強(qiáng)的吸收，光敏效果特別好。X線（4Gy）聯(lián)合ICG-PDT（50μM，60J/cm2）使人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的存活率為3.42%。與其他組比較，聯(lián)合應(yīng)用組減少了X線的劑量和PDT的光照強(qiáng)度，副作用有所降低而療效并沒有改變[6]。X線（4Gy）聯(lián)合ICG-PDT（50μM，30J/cm2）使人黑色素瘤DFW細(xì)胞的存活率僅為1.22%[7]。輻射聯(lián)合ICG-PDT對(duì)前列腺癌PC-3細(xì)胞的殺傷作用同樣也表現(xiàn)出加和效應(yīng)，且與兩者聯(lián)用的順序無關(guān)[8]。ICG單獨(dú)與放療聯(lián)用并沒有放射增敏作用[6-8]，這可能決定了電離輻射與ICG-PDT聯(lián)用只表現(xiàn)出簡(jiǎn)單的加和效應(yīng)。

1.1.3輻射與卟啉類-PDT的聯(lián)合應(yīng)用

卟啉類光敏劑在臨床上是用得最多的一類光敏劑，例如光敏素Ⅱ、原卟啉IX，廣泛用于各種類型的腫瘤，特別是淺表部位的瘤體。放療與卟啉類光敏劑-PDT聯(lián)用后既表現(xiàn)出加和作用，又表現(xiàn)出協(xié)同作用，可能與多種因素共同作用有關(guān)：①卟啉類光敏劑普遍具有較弱的放射增敏作用[9]，如Yamamoto等[10]在研究5-氨基酮戊酸（5-minolevulinic，5-ALA）對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞放射增敏作用的實(shí)驗(yàn)中就發(fā)現(xiàn)1mM就能表現(xiàn)出有效的增敏作用，Takahashi等[11]也指出鼠黑色素瘤B16-BL6細(xì)胞在X線照射前24h加5-ALA處理，能增加ROS的含量；②與時(shí)間間隔有關(guān)，Berg等[12]把人結(jié)腸癌WiDr細(xì)胞經(jīng)X線輻照后，在0~4h內(nèi)進(jìn)行5-ALA-PDT治療，結(jié)果表現(xiàn)出輕微的拮抗作用，而12~48h后進(jìn)行5-ALA-PDT卻表現(xiàn)出比較弱的協(xié)同作用；③與癌細(xì)胞系有關(guān)，5-ALA-PDT聯(lián)用X線對(duì)人結(jié)腸癌WiDr細(xì)胞具有拮抗或協(xié)同作用，但對(duì)人頭頸部鱗狀腫瘤V134、V175與SCC-61細(xì)胞只表現(xiàn)出簡(jiǎn)單的加和作用[13]；④與PDT照射強(qiáng)度、電離輻射劑量有關(guān)，Photosan3-PDT（5μg/mL+100mJ/cm2）聯(lián)合1Gyγ射線對(duì)中國(guó)倉(cāng)鼠V79成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出協(xié)同作用，更高劑量反而并不能使聯(lián)合組明顯優(yōu)于單處理組[14]。

1.2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

放療與PDT聯(lián)用于荷瘤動(dòng)物的研究相對(duì)較少，Luksiene等[15]在研究荷艾氏腹水癌BALB/c鼠模型中發(fā)現(xiàn)，15d后正常對(duì)照組腫瘤質(zhì)量增加了60%左右，單純放療組（2Gy）為40%，放療加藥組[30mg/kg血卟啉二甲醚+2Gy]為25%，而聯(lián)合組（30mg/kgHPDe+2Gy+PDT或30mg/kgHPDe+PDT+2Gy，間隔1h）幾乎都在5%以下，表明放療聯(lián)用HPDe-PDT明顯抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，而與聯(lián)用的順序無關(guān)。Pogue等[16]的荷輻射誘發(fā)的纖維肉瘤C3H/HeJ鼠模型中，腫瘤長(zhǎng)到兩倍體積所需的時(shí)間，單純維替泊芬-PDT與單純放療組分別為（2.7±1.6）d和（3.2±1.7）d，而先放療后維替泊芬-PDT組為（5.4±1.4）d，同時(shí)應(yīng)用兩種技術(shù)為（8.1±1.5）d，顯示聯(lián)用能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，且與聯(lián)用的時(shí)間間隔有關(guān)系。在荷TAX-1肉瘤裸鼠模型中，與放療加藥組比較，放療聯(lián)合AlPcS2a-PDT組顯著抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，并減少了放療的劑量，表現(xiàn)出更低的毒性[17]。

1.3臨床應(yīng)用

1.3.1肺癌

任等[18]采用體外放療加支氣管腔內(nèi)血卟啉衍生物-PDT治療肺鱗癌，放療結(jié)束1個(gè)月后肺內(nèi)腫瘤完全消失的比例，放療+HpD-PDT組占73.3%，放療+HpD為40%，單純放療為20%，聯(lián)用效果明顯優(yōu)于單純放療。同樣Imamura等[19]把體外胸部放療與PDT結(jié)合用于治療影像隱匿性肺癌也得到比較好的結(jié)果，提示可代替手術(shù)作為治療影像隱匿性肺癌的新方法。

1.3.2食管癌

國(guó)內(nèi)研究者張等[20]采用先放療然后在胃鏡直視下對(duì)食管病變部位分段行PDT治療的60例中晚期食管癌病人研究顯示，單放組（DT60~66Gy，6~7周）和聯(lián)合治療組（DT40Gy，4周時(shí)加用HpD-PDT）的5年生存率分別為16.7%和29.9%，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），提示聯(lián)合治療組優(yōu)于單純放射治療，可明顯提高中晚期食管癌病人的5年生存率。

1.3.3鮑溫病

鮑溫病又稱原位鱗癌，是一種表皮內(nèi)鱗狀細(xì)胞癌，常在老年時(shí)期發(fā)病，佘[21]在病人患處涂布20%5-ALA霜?jiǎng)┍芄?～4h后選用治療儀照射約30min（630nm，50J/cm2），后用激光儀發(fā)射3Gy的電子束輻射，每2～3d重復(fù)治療1次。結(jié)果顯示4例老年鮑溫病病人皮膚損傷獲得完全緩解，平均21個(gè)月的隨訪期內(nèi)無復(fù)發(fā)。表明同時(shí)應(yīng)用放療與5-ALA-PDT兩種技術(shù)治療鮑溫病可能是一種較好的選擇。Nakano等[22]同樣把放療與5-ALA-PDT結(jié)合起來治療鮑溫病，可改善單用5-ALA-PDT出現(xiàn)的復(fù)發(fā)或抵制等情況，降低單用放療的射線劑量。

1.3.4原發(fā)性肌肉骨骼肉瘤

Kusuzaki等[23]在比較單用吖啶橙-PDT與放療+AO-PDT對(duì)10例原發(fā)性肌肉骨骼肉瘤的治療效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，2年內(nèi)所有病人均存活，復(fù)發(fā)率只有10%，放療+AO-PDT組病人完全沒有復(fù)發(fā)（n=5）。在后期一個(gè)更大樣本量（n=71）的臨床平行試驗(yàn)結(jié)果表明，與傳統(tǒng)手術(shù)比較聯(lián)用能達(dá)到非常好的局部控制率和明顯改善的肢體功能[24]。

2電離輻射誘導(dǎo)的自發(fā)光光動(dòng)力療法

2.1原理與優(yōu)點(diǎn)

電離輻射誘導(dǎo)的自發(fā)光光動(dòng)力療法是指將具有特定發(fā)光性質(zhì)的納米粒和光敏劑結(jié)合起來，以腫瘤為靶，通過暴露在電離輻射中，使納米粒載體可間斷或持續(xù)發(fā)出特定波長(zhǎng)的光，激活周邊的光敏劑產(chǎn)生1O2與ROS，與電離輻射一起殺死腫瘤細(xì)胞[25-26]。應(yīng)用這種新的模式可在實(shí)施PDT時(shí)不再需要額外的光源；電離輻射與PDT治療的聯(lián)合效應(yīng)可降低輻射劑量，從根本上有效減少傳統(tǒng)放療的副作用；電離輻射穿透力強(qiáng)，解決了外部光源穿透力弱、誘發(fā)PDT效應(yīng)差的弊端；納米粒的發(fā)射光譜由尺寸決定，可改變納米粒大小來調(diào)節(jié)發(fā)射波長(zhǎng)；納米粒因量子尺寸限域效應(yīng)而具有高發(fā)量子效率，增強(qiáng)PDT效應(yīng)；納米粒表面可進(jìn)行各種修飾，滿足靶向及各種特殊要求[3]。

2.2發(fā)生SLPDT的條件

發(fā)光納米粒作為激活PDT的光源應(yīng)滿足以下幾個(gè)條件[3]：①納米粒與光敏劑應(yīng)比較容易絡(luò)合；②納米粒的發(fā)射光譜與光敏劑的吸收光譜必須有重疊或匹配；③納米粒必須有持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且強(qiáng)度高的發(fā)光；④納米粒應(yīng)無毒，具有水溶性和生物相容性；⑤納米粒-光敏劑必須能傳送到靶向腫瘤細(xì)胞或組織。

2.3LNP分類

LNP大多是由摻雜主體基質(zhì)制備而來，最常見的摻雜元素是稀土元素。根據(jù)主體基質(zhì)含有的元素不同可將LNP大致分為半導(dǎo)體、鹵化物、半導(dǎo)體與鹵化物聯(lián)用及其他等4類。

2.3.1半導(dǎo)體類

半導(dǎo)體類LNP通常含ⅡB～VIA或ⅢA～VA等元素。TiO2在紫外光激活下能產(chǎn)生ROS，產(chǎn)生PDT效應(yīng)，但紫外光穿透力太弱限制了TiO2-PDT的應(yīng)用。Townley等[27]將Gd和其他稀土元素添加到TiO2中，然后再把混合物局部注射到腫瘤內(nèi)，在X線激發(fā)下，產(chǎn)生的ROS能導(dǎo)致細(xì)胞的死亡和增加體內(nèi)腫瘤放療的效果。Abliz等[28]發(fā)現(xiàn)Gd2O2S∶Tb-光敏素（20μg/mL）納米粒在X線（120kV）激發(fā)下能同時(shí)產(chǎn)生Ⅰ型與Ⅱ型PDT反應(yīng)，顯著殺死了人膠質(zhì)瘤細(xì)胞。Rossi等[29]將設(shè)計(jì)的細(xì)胞相容性的SiC/SiOx芯/殼納米線結(jié)構(gòu)與卟啉類光敏劑H2TPACPP共軛在一起，在2Gy低劑量的X線暴露下，12d后相比于對(duì)照組肺腺癌細(xì)胞集落降低了75%。半導(dǎo)體CdSe/ZnSe納米粒與光卟啉絡(luò)合后，也同樣觀察到了從X線到光敏劑的高效能量傳遞，與單獨(dú)放療相比，絡(luò)合物能顯著提高對(duì)細(xì)胞殺傷力[3]。Cooper等[30]概述了靜電復(fù)合物CePO4∶Tb-若丹明與LaPO4∶Ce-香豆素440在暴露于X線后有相似作用。

2.3.2鹵化物類

鹵化物類LNP一般含F(xiàn)、Br等鹵素，以F居多。Zou等[31]制備的LaF3∶Ce3+納米粒能發(fā)射很強(qiáng)的綠色光（λmax=520nm），與光敏劑PpIX一起被包裹在PLGA微球里。在X線（90kV）照射下，能量從LaF3∶Ce3+納米粒轉(zhuǎn)移到PpIX上，產(chǎn)生1O2，導(dǎo)致前列腺癌PC3細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)、線粒體損傷及DN段化。Cooper等[32]發(fā)現(xiàn)LNP能量轉(zhuǎn)移主要是通過激活Ce3+“正常”位點(diǎn)（252nm），繼而以Ce3+“運(yùn)動(dòng)”位點(diǎn)為媒介傳遞到納米粒表面光敏劑上而實(shí)現(xiàn)的。同樣，LaF3∶Tb3+納米粒、CaF∶Eu2+，Mn2+納米粒[3]、BaFBr∶Eu2+，Mn2+納米粒[33]與相應(yīng)光敏劑結(jié)合后在電離輻射下也有著類似產(chǎn)生1O2、降低射線劑量的作用。

2.3.3聯(lián)用類

聯(lián)用類LNP是將半導(dǎo)體LNP與鹵化物L(fēng)NP2種或幾種聯(lián)合在一起，制成復(fù)合型納米粒。ZnO納米粒具有很強(qiáng)的光激發(fā)能力，但閃爍發(fā)光能力弱，Sahi等[34]將CeF3納米粒與ZnO納米粒制成復(fù)合納米粒，能量由CeF3傳遞給ZnO，從而使ZnO的光激發(fā)能力增強(qiáng)30倍，X線激發(fā)的發(fā)光能力增強(qiáng)4倍。在電離輻射下，LiYF4/SiO2/ZnO∶Ce3+芯-殼結(jié)構(gòu)中的LiYF4∶Ce3+納米粒發(fā)出紫外熒光，使得ZnO納米粒產(chǎn)生電子-空穴對(duì)[e（－）－h(huán)（＋）]，進(jìn)而導(dǎo)致羥基的產(chǎn)量升高，此過程能減少PDT對(duì)O2的依賴，類似于Ⅰ型PDT反應(yīng)[1]。

2.3.4其他

Homayoni等[35]用3-氨丙基三乙氧基硅烷包被PpIX，核心PpIX分子中的羧酸與2個(gè)N原子被質(zhì)子化，然后將葉酸通過化學(xué)鍵與質(zhì)子化的PpIX進(jìn)行結(jié)合，暴露于X線中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)修飾過的PpIX產(chǎn)生的1O2增加，而PpIX本身并不產(chǎn)生1O2，且APTES包被能增加PpIX的穩(wěn)定性、水溶性及細(xì)胞攝取率，還能降低其暗毒性。這提示修飾后的PpIX可與X線聯(lián)合用于治療深部腫瘤。Ma等[36]研發(fā)出一種銅-半胱胺的納米粒，在X線直接作用下就可產(chǎn)生1O2，對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞體外體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表現(xiàn)出很好的殺傷效果。

3小結(jié)

X線對(duì)DNA、蛋白質(zhì)等生物大分子的損傷既有能量傳遞的直接作用，也有水的電離反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基的間接作用，其主要損傷發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)[37]；光敏劑主要在細(xì)胞的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體及細(xì)胞膜等膜結(jié)構(gòu)處聚集，造成膜損傷及激活相應(yīng)的凋亡途徑[38]，主要發(fā)生在細(xì)胞核外，故放療與傳統(tǒng)PDT聯(lián)用可能是一種簡(jiǎn)單的加和作用。但PDT不僅能通過1O2造成光毒性，還能引起幾種類型的DNA損傷[2]，這樣兩者聯(lián)用亦可能出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。另外，兩者聯(lián)用效應(yīng)可能與光敏劑性質(zhì)、PDT照射強(qiáng)度、輻射劑量、細(xì)胞系及放療與PDT間隔時(shí)間等多種因素有關(guān)，例如具有放射增敏作用的光敏劑更可能表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，所以放療與傳統(tǒng)PDT結(jié)合就表現(xiàn)一種復(fù)雜、不確定的聯(lián)用效應(yīng)。但傳統(tǒng)PDT仍未擺脫外部光源穿透力弱的缺點(diǎn)，而新型納米粒載體光敏劑所誘發(fā)的SLPDT就能很好地克服上述劣勢(shì)。SLPDT中電離輻射除了起到治療腫瘤的作用外，還能代替PDT所需的光源激發(fā)光敏劑產(chǎn)生PDT效應(yīng)。這不僅能降低射線劑量，而且對(duì)于深部腫瘤的治療還可能會(huì)得到一個(gè)更好的效果[25-26]。盡管SLPDT在細(xì)胞與動(dòng)物水平的研究都表現(xiàn)出較好的結(jié)果，但新型納米粒載體光敏劑需多添加有稀土或重金屬元素，其在動(dòng)物或人體內(nèi)的蓄積毒性，目前研究中較少發(fā)現(xiàn)。相信后續(xù)的研究會(huì)解決這一系列問題，為SLPDT在臨床上的應(yīng)用奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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作者:曹金發(fā) 劉宏 熊康萍 單位:廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科 北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院