研討科學(xué)研究中的傳統(tǒng)與創(chuàng)新范文
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一、傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，脊神經(jīng)節(jié)只是一個外周傳導(dǎo)通路，沒有任何整合功能。我們質(zhì)疑脊神經(jīng)節(jié)不會只是一個單純的外周傳導(dǎo)通路，而可能是一個外周神經(jīng)核。主要采用細(xì)胞內(nèi)記錄和放免測定兩種技術(shù)，我們在在體貓和離體大鼠脊神經(jīng)節(jié)上發(fā)現(xiàn):(1)脊神經(jīng)節(jié)在完全與外界隔離和不進(jìn)行刺激的條件下也出現(xiàn)活躍的自發(fā)放電活動;誘發(fā)放電的頻率跟隨不能的范圍甚廣，低到1Hz高到550Hz;隨著刺激頻率的增快，動作電位潛伏期發(fā)生動搖，波幅下降，波形解體，由全峰電位(S)波分解成NM和M波;出現(xiàn)去極化前電位和EPSP以及低幅短程的去極化;(2)同一脊神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元對其外周突和中樞突刺激的反應(yīng)不盡相同，甚至完全不同;(3)在高鎂低鈣溶液灌注下，動作電位可被阻斷，突觸總和受阻;(4)脊神經(jīng)節(jié)內(nèi)存在SP、VIP和ir-β-End等神經(jīng)肽;低中強(qiáng)度刺激下，脊神經(jīng)節(jié)內(nèi)的ir-SP、ir-VIP均最著升高，但ir-β-End顯著降低;較強(qiáng)刺激下ir-SP顯著降低、ir-VIP和ir-β-End顯著升高。結(jié)果提示，脊神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元存在第二條通路和化學(xué)性及/或電偶聯(lián)性突觸或接頭;SP、VIP和End等神經(jīng)肽可被外周刺激調(diào)制;脊神經(jīng)節(jié)是一個名副其實(shí)的，具有突觸傳遞和整合功能的外周核團(tuán)。
我們用感受野自然刺激方法，在89個S1脊神經(jīng)節(jié)A型神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)記錄發(fā)現(xiàn)，75/89個神經(jīng)元對刷毛、觸壓、夾擠等皮膚感受野自然刺激發(fā)生興奮性反應(yīng)，其中22/75個神經(jīng)元還對直腸氣囊刺激發(fā)生反應(yīng)，軀體與內(nèi)臟傳入的傳導(dǎo)速度分別平均為23和21米/秒，其生理類型多屬LTM型。另有14個神經(jīng)元在無任何可見的刺激條件下自發(fā)放電，其中9個對直腸氣囊刺激發(fā)生反應(yīng)。用神經(jīng)電刺激萬法，在182個S1脊神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)記錄發(fā)現(xiàn)，其中74個神經(jīng)元既對陰部神經(jīng)(Pu)刺激反應(yīng)，也對盆內(nèi)臟神經(jīng)(Pe)刺激發(fā)生反應(yīng)。Pu與Pe刺激引起的細(xì)胞內(nèi)動作電位的傳導(dǎo)速度分別平均為38．1米/秒和21．9米/秒，前者顯著快于后者。Pu與Pe刺激引起的動作電位可相互碰掉，提示分又初級傳入的存在。將FB和NY和兩種熒光染料分別注入會阻部皮下和膀胱壁粘膜下層后，在共聚焦顯微鏡雙通道掃描下，于L6～S2DRG上發(fā)現(xiàn)FB+NY雙標(biāo)細(xì)胞，占總數(shù)為463個標(biāo)記細(xì)胞的9%。結(jié)果提示來自軀體與內(nèi)臟組織可通過分叉初級傳入，在同一個脊神經(jīng)節(jié)A型神經(jīng)元上會聚。
二、神經(jīng)科學(xué)一向認(rèn)為，一個神經(jīng)元只有一個軸突、只向一個中樞核團(tuán)投射?，F(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中一個最具有挑戰(zhàn)性的問題是，同一個神經(jīng)元是否會同時向兩個以上核團(tuán)投射。我們應(yīng)用逆向激動、逆行標(biāo)記、細(xì)胞內(nèi)記錄與染色等現(xiàn)代技術(shù)，先后發(fā)現(xiàn):(1)脊頸束-背索突觸后(SCT-DCPS);(2)脊孤束-背索突觸后(SST-DCPS);(3)脊孤束-脊頸束(SST-SCT)等3種雙投射性脊髓感覺神經(jīng)元/傳導(dǎo)束通過分叉軸突向兩個中樞核團(tuán)投射。神經(jīng)科學(xué)另一個傳統(tǒng)觀念認(rèn)為來自機(jī)體軀體和內(nèi)臟的感覺分別由軀體覺傳導(dǎo)束和內(nèi)臟覺傳導(dǎo)束分別傳向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軀體覺感核和內(nèi)臟感覺核。但是，我們在用雙重激動和胞內(nèi)記錄技術(shù)鑒定出SST-DCPS神經(jīng)元的基礎(chǔ)上，應(yīng)用外周神經(jīng)電刺激和皮膚感受野自然刺激、數(shù)字式囊壓裝置擴(kuò)張刺激降結(jié)腸等方法發(fā)現(xiàn)，SST-DCPS神經(jīng)元既對軀體刺激發(fā)生反應(yīng)，又對內(nèi)臟刺激反應(yīng);SST-DCPS神經(jīng)元除分別對內(nèi)臟和軀體感受野自然刺激發(fā)生反應(yīng)外，也可對軀體和內(nèi)臟神經(jīng)電刺激發(fā)生反應(yīng)。采用跨神經(jīng)節(jié)潰變與HRP和WGA-HRP酶標(biāo)技術(shù)，觀察到來自膀胱的內(nèi)臟傳入與來自坐骨神經(jīng)的軀體傳入均終止在脊髓L4～S2節(jié)段的同一后連合核區(qū)。
應(yīng)用順向激動和細(xì)胞內(nèi)記錄技術(shù)發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的內(nèi)臟感覺核也接受軀體覺信息，SST神經(jīng)元對電刺激足三里穴和孤束核均可發(fā)生順向反應(yīng)，LTM和WDR型神經(jīng)元各占一半。結(jié)果提示，傳統(tǒng)內(nèi)臟覺SST神經(jīng)元也接受軀體傳入信息，并將其傳遞到內(nèi)臟感覺核團(tuán)-孤束核;SST神經(jīng)元也可從孤束核接受內(nèi)臟感覺信息;上行的軀體傳入信息與下行的內(nèi)臟傳入信息可在SST神經(jīng)元上會聚。神經(jīng)科學(xué)的再一個傳統(tǒng)觀念是突觸只存在于兩個神經(jīng)元之間。但我們發(fā)現(xiàn)，DCPS神經(jīng)元的軸突自胞體或近胞體樹突發(fā)出后立即再發(fā)出一個以上的局部軸突側(cè)支，在該細(xì)胞的樹突樹范圍內(nèi)反復(fù)地廣泛分支。這種極其發(fā)達(dá)的局部軸突側(cè)支，同局部的有關(guān)細(xì)胞構(gòu)成突觸或回返性聯(lián)系，從而使作為投射性神經(jīng)元的DCPS神經(jīng)元，也具有中間神經(jīng)元的作用。對細(xì)胞內(nèi)HRP染色或HRP逆行標(biāo)記的DCPS神經(jīng)元進(jìn)行5-羥色胺免疫細(xì)胞化學(xué)染色時發(fā)現(xiàn)，幾乎每一個貓和猴的DCPS的細(xì)胞體或近胞體樹突上，均有5-羥色胺免疫反應(yīng)性軸突曲張體與之構(gòu)成接觸;電鏡檢查發(fā)現(xiàn)，這些5-羥色胺免疫反應(yīng)性軸突曲張體內(nèi)含有橢圓形或圓形的無顆粒囊泡，并與DCPS細(xì)胞構(gòu)成對稱性突觸。進(jìn)一步用微電泳技術(shù)證明，5-羥色胺能明顯抑制DCPS細(xì)胞對谷氨酸的興奮性反應(yīng)，提示DCPS接受腦干5-羥色胺神經(jīng)元的抑制性支配。
傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為脊髓投射神經(jīng)元向中樞核團(tuán)的投射是單向的。被投射的中樞核團(tuán)是否也向脊髓投射神經(jīng)元回投?在SST神經(jīng)元逆向反應(yīng)之后，還跟著出現(xiàn)一個或多個突觸后反應(yīng)，提示SST神經(jīng)元，除作為上行投射系統(tǒng)，向孤束核投射傳遞感覺信息外，還反過來從孤束核接受下行支配信息，從而形成一種正反饋環(huán)路，使SST向孤束核傳遞信息被放大而更臻于精確。50個DCPS神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)記錄中，約近半數(shù)的神經(jīng)元對單個逆向刺激只發(fā)生的逆向鋒電位;其余的半數(shù)神經(jīng)元除發(fā)生單個的逆向反應(yīng)外，還接著出現(xiàn)興奮性和抑制性突觸后電位。這些突觸后反應(yīng)看來是由于逆向沖動通過與初級傳入的脊髓內(nèi)側(cè)支構(gòu)成的突觸引起，提示進(jìn)入脊髓的初級傳入除上行成為經(jīng)典的丘系外，在背角處還與DCPS神經(jīng)元構(gòu)成突觸聯(lián)系。在脊髓雙投射神經(jīng)元SCT-SST研究中發(fā)現(xiàn)，其中28個和21個神經(jīng)元分別對刺激LCN和STN發(fā)生逆向反應(yīng)和順向反應(yīng)。28個神經(jīng)元中有7個神經(jīng)元的逆向反應(yīng)后跟隨有1個以上的由LCN及/或STN激動的突觸性反應(yīng)。這些上行纖維的直徑為Aδ纖維。結(jié)果表明:(1)脊頸束/脊孤束(SCT/DCPS)神經(jīng)元發(fā)出Aδ纖維的軸突向LCN和STN雙重投射;(2)一些SCT-DCPS神經(jīng)元既從LCN又從STN接受傳入支配;(3)另一些脊髓投射神經(jīng)元和中間神經(jīng)元受來自LCN和STN的下行纖維雙重支配。
三、低氧是心、腦血管病等臨床常見疾患的基本病理過程，又是高原、航天、潛水和運(yùn)動等特殊環(huán)境醫(yī)學(xué)的基本課題，是各種死亡的基本死因。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為低氧或缺氧對機(jī)體只有損害作用，只著重機(jī)體器官系統(tǒng)對低氧的適應(yīng)反應(yīng)，臨床上一直沿用傳統(tǒng)的吸氧療法。1963年我們提出低氧組織適應(yīng)概念，強(qiáng)調(diào)機(jī)體組織細(xì)胞和分子基因在低氧適應(yīng)中的作用。應(yīng)用行為學(xué)、生理學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、分子生物學(xué)等技術(shù)手段發(fā)現(xiàn):(1)重復(fù)缺氧動物對缺氧的耐受能力逐次顯著增強(qiáng)，第5次缺氧的耐受時間為第1次缺氧的8倍，低氧環(huán)境中和氰化鉀注射后的生存時間分別比對照動物長10和4倍;(2)重復(fù)缺氧動物腦勻漿提取液對正常動物、培養(yǎng)PC12細(xì)胞、皮層突觸體等在體和離體制備具有顯著的保護(hù)作用;(3)重復(fù)缺氧動物血清對離體和在體癌細(xì)胞的生長和增殖具有非常顯著的抑制效應(yīng);(4)低氧預(yù)適應(yīng)/低氧組織適應(yīng)的實(shí)質(zhì)是一種動員組織細(xì)胞抗低氧/缺血和抗應(yīng)激潛能的內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)策略;(5)由局部原位低氧預(yù)適應(yīng)的原模式擴(kuò)展出遠(yuǎn)程異位和交叉多能兩種低氧預(yù)適應(yīng)新模式;(6)重復(fù)缺氧動物耐低氧能力逐次顯著遞增的同時，體溫、氧耗、線粒體氧化磷酸化、主動運(yùn)動、反射、呼吸、心電、腦電等逐次顯著遞降，但腦的微構(gòu)造和ATP水平保持穩(wěn)定、學(xué)習(xí)記憶能力不僅不降低反而顯著增強(qiáng);(7)動物腦組織中的氧自由基、鈣離子、興奮性氨基酸等不利于腦的神經(jīng)化學(xué)成分下調(diào)，過氧化物岐化酶、腺苷、抑制性氨基酸、缺氧誘導(dǎo)因子等有益于腦的神經(jīng)化學(xué)成分上調(diào);(8)動物腦組織中同時有抗缺氧基因和抗缺氧因子的表達(dá)和生成;(9)低氧預(yù)適應(yīng)/低氧組織適應(yīng)是在重復(fù)缺氧、觸發(fā)氧感受-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體系、誘發(fā)缺氧誘導(dǎo)基因表達(dá)的基礎(chǔ)上，啟動細(xì)胞節(jié)能、腦可塑性和抗缺氧因子生成等系列級聯(lián)反應(yīng);(10)提出重復(fù)缺氧訓(xùn)練，增、減腦化學(xué)成分，注射抗缺氧因子制劑等一系列缺氧防治新措施;(11)已研發(fā)出一種強(qiáng)身健腦儀(已獲專利)，為疾病防治和個體保健提供一種便捷新工具;(12)正開展腫瘤生長抑制臨床研究，將開拓出一條腫瘤防治的全新策略;(13)開始研發(fā)抗低氧/抗缺血/抗應(yīng)激特效急救新藥，將為搶救瀕危重癥患者提供一種前所未有的高效體內(nèi)生物制劑。結(jié)語:歷史沿襲和沉淀下來的傳統(tǒng)觀念和理論通常潛藏著不變性、不變性中隱匿著可變性，不變與可變的共存與轉(zhuǎn)化是科學(xué)發(fā)展的恒久魅力。20世紀(jì)的神經(jīng)科學(xué)研究成就震古爍今，21世紀(jì)的神經(jīng)科學(xué)發(fā)展將更加輝煌，奇跡倍出。超分析加超綜合、高科技加高抽象的研究策略，將給神經(jīng)科學(xué)帶來層出不窮的新發(fā)現(xiàn)、新理念和新突破。讓我們寄希望于青年和未來。
作者：呂國蔚單位：首都醫(yī)科大學(xué)低氧醫(yī)學(xué)研究所