表面活性劑的性能與應用范文

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《日用化學工業》2014年第五期

1脂質體的制備

1.1常規制備技術脂質體的制備方法較多，主要有薄膜分散法、逆向蒸發法、表面活性劑除去法、注入法、乳化法以及pH梯度法、硫酸銨梯度法幾種。

1.1.1薄膜分散法薄膜分散法又稱薄膜蒸發法，由手搖法發展而來。將磷脂與膽固醇等類脂質溶于有機溶劑中，將有機溶液旋轉蒸發，在玻璃瓶壁上形成一層薄膜，然后用水將溶質薄膜溶解即得。該方法操作簡單，是制備脂質體最基本和應用最廣泛的方法。制備的脂質體粒徑在0.2～0.5μm之間，對水溶性藥物具有較高的包封率。

1.1.2注入法注入法最常用的是乙醇注入法和乙醚注入法。將磷脂分子溶于有機溶劑中，然后加入水，有機溶劑蒸發后形成脂質體。該方法操作簡便，所得大多為單室脂質體，但是制備速度慢，不適合大量制備。該方法制備的脂質體適用于包封在有機溶劑中溶解度較好和遇熱不穩定的藥物，且脂質體體積較大，不適用于靜脈注射。

1.1.3逆向蒸發法逆相蒸發法是將類脂等溶于有機溶劑中，加入水，經過短時超聲振蕩形成穩定的W/O型乳液后，蒸發除掉有機溶劑，使之形成凝膠態。再滴加緩沖液，旋轉使器壁上的凝膠脫落，制得水性混懸液，即得到單室脂質體。該法適用磷脂成分比例較大的脂質成分，所以適用于包封水溶性藥物、大分子生物活性物質等。

1.1.4pH梯度法pH梯度法是利用脂質雙分子層能夠允許一些電中性的弱酸弱堿通過、隔離其電離形式的原理來實現的。通過調節脂質體內外水相的pH梯度差，使外部藥物主要以分子形式存在，而內部藥物主要以離子形式存在。脂質體藥物包封率主要受pH梯度的影響，藥物數量以及包封率隨梯度增大而增大。該方法制備的脂質體適用于包封弱酸和弱堿類藥物。

1.1.5硫酸銨梯度法該方法是將硫酸銨溶于脂質體體系，再通過透析、凝膠色譜或超濾的方法除去體相中的硫酸銨，藥物逆硫酸銨梯度進入脂質體，即得藥物脂質體。與pH梯度法相比，用此方法制備脂質體不需要改變水相的pH，容易控制梯度，藥物包封率也較高，更有利于保持脂質體的穩定。

1.1.6復乳法復乳法是將磷脂溶于有機溶液中，制成W/O型乳液并將其加入到10倍體積的水相中，得到W/O/W復乳，然后在一定溫度下除去有機溶劑即得。該法制得的脂質體包封容積較大，粒徑也較大。脂質體的粒徑主要受第2步乳化過程以及去除有機溶劑過程的條件影響。

1.2新制備技術簡介

1.2.1冷凍干燥法冷凍干燥法是將類脂和藥物分散在水相中，然后冷凍干燥除去水分，得到含藥的脂質體。通過該法處理過的藥品易于長期保存，加水溶解后能恢復到冷凍前的形態。目前，該法已成為較有前途的改善脂質體制劑長期穩定性的方法之一。

1.2.2熱熔法熱熔法是將類脂先在室溫下水合，再在高溫下混合、分散于含3%甘油的水溶液中，經擠壓制得脂質體。由于生產過程中采取了高溫操作，產品無需滅菌。該方法制備的脂質體的細胞毒性比其他方法得到的要小，適用于制備無毒性要求較高的脂質體。

1.2.3氣霧載體法氣霧載體法是用一種噴霧裝置，在給藥的一瞬間，使有機相和水相發生乳化，形成脂質體。該法增強了脂質體在儲存過程中的穩定性，還能夠避免有機溶劑殘留，環保效果較理想。若采用超臨界氣體取代拋射劑和有機溶劑，效果更佳。

1.2.4凍融法凍融法制備是在冷凍前將藥物加入到小單室脂質體中，在快速冷凍過程中脂質體膜由于冰晶的形成而發生破裂，形成冰晶的片層與破碎的脂膜同時存在的不穩定狀態。破裂的脂膜在緩慢融化過程中相互融合，重新形成脂質體。該法無需有機溶劑，水溶性藥物的包封率較高，但其包封率受糖類物質和高離子強度的影響，制備過程中應盡量減少與這些物質的接觸。制備方法適于較大量的生產，尤其適合不穩定的藥物。

2脂質體的載藥特性和治療原理

2.1脂質體的載藥特性由于脂質體由親油和親水的兩親分子構成，所以脂溶性和水溶性的藥物都可以被脂質體包封，從而在人體內呈現出各藥物不同的特點。脂質體作為藥物載體具有以下優點:1)脂質體和人體細胞膜的組成成分相似，具有無毒性和免疫抑制作用。2)脂質體載體能隔離內部藥物與外部環境接觸，從而有效地控制藥物釋放。3)藥物在體內的分布與在血液中的清除率可以通過改變脂質體的相關性質得以控制。4)利用病變部位的溫度或pH等的改變，能更好地控制脂質體選擇性釋放藥物。5)可用特殊的物質來修飾脂質體，使其藥物靶向性更加顯著。6)脂質體進入人體后，主要被網狀內皮系統吞噬，通過激活自身免疫功能，使得藥物主要積累在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中，從而實現減少用藥量的同時提高治療效果、降低藥物毒性。因此，在許多疾病，尤其是在癌癥治療中，脂質體作為藥物載體顯示出了明顯的優越性。

2.2脂質體靶向性治療原理藥物靶向性是指藥物能選擇性地分布于作用對象，從而減少用藥量，增強療效。從研究戰略角度看，分子靶向是針對病變組織細胞膜上特異性表達或高表達的分子，以此為作用靶點。當脂質體到達靶點時，與細胞表面或細胞膜上的特異受體識別信號(包括激素、生長因子及細胞因子)結合，使藥物特異性作用于病變部位，從而得到更好的治療效果，同時降低對正常細胞及組織的傷害，可謂相得益彰。

3脂質體的分類及應用實例

3.1普通脂質體

普通脂質體是指采用天然磷脂和膽固醇制備的、未經任何修飾的脂質體。這類脂質體在生物體內會集中在皮內網狀系統豐富的部位，如骨髓、淋巴、肝臟、脾臟、肺部等，同時會在炎癥和腫瘤部位有所聚集，顯示出被動靶向性。普通的脂質體作為藥物載體存在對有些疾病的靶向特征不理想、體內穩定性和貯存穩定性欠佳等缺點，因而限制了臨床應用和工業化生產。近年來人們研制出具有特殊功能的新型脂質體以提高脂質體的穩定性，如設計開發了溫度敏感脂質體、pH敏感脂質體、免疫脂質體、磁性脂質體等新型脂質體以提高脂質體的靶向性。

3.2特殊功能脂質體

3.2.1長循環脂質體長循環脂質體大致分為兩類:第一類是含神經節苷脂(GM－1)的仿紅細胞脂質體，該脂質體的膜剛性較強，能夠減少對血液成分的破壞和吞噬細胞系統的吞噬，與普通脂質體對比，仿紅細胞脂質體在血液中的停留時間顯著增加，被吞噬細胞系統的攝取量明顯降低，但獲取GM－1較難，而且其本身也具有一定的免疫毒性;第二類是聚乙二醇衍生物修飾的PEGs脂質體，該脂質體表面含聚乙二醇－二硬脂酞基磷脂酞乙醇胺衍生物(PEG－DSPE)，PEG－DSPE不僅具有阻礙吞噬細胞系統吞噬的作用，而且還具有增強脂質體溶劑化的作用，從而有效阻止其表面的調理作用，降低吞噬細胞系統對脂質體的親和力。目前，長循環脂質體已經成功地應用于臨床，國內外已經有多種長循環脂質體上市。例如伊立替康，別名羥基喜樹堿，是一種半合成的水溶性喜樹堿衍生物，是目前喜樹堿類藥物中抗腫瘤效果最好的，但通過普通方式攝入，藥物會作用于全身，長期使用后出現骨髓抑制等嚴重毒副反應。陳果等針對這一問題，對伊立替康長循環脂質體進行了研究，結果表明將藥物包封于這類脂質體載體，能將藥物直接作用于病變細胞，在增強藥物的抗腫瘤活性的同時降低了毒副作用，擴大了其臨床應用的范圍。

3.2.2pH敏感脂質體pH敏感脂質體能穩定存在于pH=7.4的生理環境中，在酸性條件下脂質體中脂肪酸質子化而引起六角晶相的形成，促進脂質體由穩定液晶態向不穩定液態轉變，釋放出攜帶的藥物。腫瘤間質處的pH比正常組織低，根據這一特點，將pH敏感脂質體靶向到病變組織，能提高藥物的療效。通過改變脂質體膜材料中各類脂質的含量，可以制備出不同特性的pH敏感脂質體。牛蒡苷在體內被分解為牛蒡苷元而產生眾多藥理作用，具有很高的開發價值，但該藥物在體內消除較快，比較適合制成緩釋劑型。武鑫朋等以牛蒡苷為模擬藥，通過Box－Behnken效應面法優化制備AC－pH敏感脂質體，利用三因素三水平Box－Behnken效應面設計法篩選牛蒡苷pH敏感脂質體的最佳處方，并考察該制劑的穩定性。實驗結果表明，實驗設計法優化牛蒡苷pH敏感脂質體處方可得到包封率較高、穩定性優良且pH敏感性良好的產品，并為今后進行體內劑型研究奠定基礎。

3.2.3溫度敏感脂質體溫度敏感脂質體是指當溫度達到脂質材料的相變溫度時，脂質體雙分子層膜由凝膠態轉變為液晶態，膜結構流動性增大，釋放出所包封的藥物的一類脂質體。在人體病變部位，局部溫度較高，高于相變溫度，脂質體的靶向性通過脂質體包封的藥物在局部快速釋放得以實現。至今，溫度敏感脂質體已被廣泛應用于核酸、抗生素和抗腫瘤藥物的載體研究，尤其在抗腫瘤藥物載體方向的研究已經取得了較深入的成果。奧沙利鉑是中晚期結直腸癌及肝癌的一線抗癌藥物，但存在缺乏對癌細胞特異性和選擇性作用以及對全身毒副作用大等缺陷。莊寶雄等對奧沙利鉑溫度敏感脂質體進行研究，結果表明該脂質體靶向作用增強，可以增強抗癌藥物的治療作用，同時減少毒副作用，大大增強了抗癌藥物的有效性和安全性。

3.2.4前體脂質體前體脂質體是指將磷脂、藥物及附加劑等吸附于水溶性載體上，制備成不具備完整脂質雙分子層囊泡結構的干燥顆?；蚍勰?，與水接觸后迅速溶解而形成脂質體。小檗堿又稱黃連素，對于腸道炎癥、心律失常、高血壓和腫瘤等具有較好的治療作用，但口服小檗堿血藥濃度低，維持時間短，難以達到治療效果，若長期大劑量服用，又會產生不良反應。楊平等制備了鹽酸小檗堿前體脂質體，并對其理化性質進行考察。結果表明，實驗成功解決了液體脂質體不穩定的問題，且制法簡便、適于工業化生產，為鹽酸小檗堿治療疾病拓寬了劑型研究途徑。

3.2.5磁性脂質體磁性脂質體是用鐵磁性物質修飾脂質體制成的，在體外磁場的作用下，把藥物選擇性地輸送和定位于靶細胞，從而降低用藥量，降低毒性，提高療效。在交變磁場作用下，到達靶區的磁場粒子能迅速升溫而釋放藥物，而正常組織則不受損傷。研究表明，通過磁性靶向作用能夠顯著提高藥物在特定部位的停留時間，但磁性脂質體仍然容易被內皮網狀系統所攝取。羥基喜樹堿，是從喜樹皮或果實中提取得到的一類色氨酸－萜烯生物堿類抗癌藥物，對DNA拓撲異構酶I具有抑制作用，主要用于治療肝癌、消化道腫瘤、胃癌等，但其具有pH依賴性。凌家俊等根據這一缺點，優選羥基喜樹堿磁性脂質體的制備工藝，并驗證其體內靶向聚集性。在荷瘤小鼠體內磁靶向定位實驗中，羥基喜樹堿磁性脂質體外加磁場組的腫瘤部位藥物濃度較不加磁場組和注射液組高，表明羥基喜樹堿磁性脂質體在外加磁場引導下具有明顯的磁靶向性效果。

3.2.6免疫脂質體免疫脂質體是機體修飾的脂質體的簡稱，指利用細胞表面某些特異表達或過度表達的抗原與抗體的特異性識別機制，將單克隆抗體或抗體片段定向連接在脂質體表面，利用抗原抗體特異性結合反應，將脂質體靶向到特異性細胞和器官。攜帶藥物的免疫脂質體具有靶向性強、體內停留時間長以及載藥量大等優點。目前，免疫脂質體運載抗腫瘤藥物已經得到廣泛的應用?？菄襂I類抗癌新藥，又叫己胺酰氟脲嘧啶，該藥對多種腫瘤有效，尤其對大腸癌化療敏感性更佳，是一種非常有前景的抗腫瘤藥。孟勝男等研制了抗人體大腸癌的單克隆抗體的卡莫氟免疫脂質體。實驗結果表明，脂質體穩定性良好，制成免疫脂質體后單抗免疫活性不喪失;體外細胞毒性實驗結果顯示，卡莫氟免疫脂質體對人體大腸癌細胞的體外抗癌活性優于普通脂質體和游離藥物，并對細胞生長的抑制作用有明顯的靶向特異性。

3.2.7柔性脂質體柔性脂質體是一種新型的皮膚給藥轉釋系統。將膽酸鈉等加入到普通脂質體磷脂雙分子層中，使其具有柔性和變形性，這樣普通脂質體就具備了柔韌性好、滲透性強等特點，能夠透過皮膚角質層轉運各種極性藥物。目前，利用柔性脂質體的給藥方式在臨床應用得到了較好的發展。氯雷他定是長效三環抗組胺藥，臨床上用于治療過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹等過敏性皮膚病，但口服該藥物易損傷腸道和肝功能。謝艷萍制備了氯雷他定柔性脂質體，并研究了該脂質體中氯雷他定的體外透皮情況。與普通脂質體相比，柔性脂質體能顯著提高氯雷他定的透皮速率和改善透皮吸收情況。

4結束語

經過多年來脂質體研究的不斷深入和發展，脂質體已從最初的單一脂質體向多功能脂質體拓展，如長循環、pH敏感、免疫脂質體等。這些新型的多功能脂質體在穩定性、靶向性和療效方面都比傳統脂質體有明顯改善，應用范圍更寬，工業化生產也發展迅速，但是這些新型脂質體依然存在一些問題，在穩定性和靶向性上還有待提高，而且多數新型脂質體還處于實驗室研究階段，需要解決的問題還很多，距離臨床應用還有很長的路要走。但是，隨著脂質體研究的不斷深入，不同領域的學科相互融合，相信在不久的將來脂質體作為藥物載體所轉運的藥物種類和范圍將不斷擴大，將更好地實現臨床應用。

作者：蘇鵬權趙莉徐寶財周雅文單位：北京工商大學食品學院北京市食品風味化學重點實驗室食品添加劑與配料北京高校工程研究中心