新藥萘夫西林藥理性質研究范文

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《當代化工雜志》2015年第四期

1實驗部分

采用GaussView看圖軟件，構建了萘夫西林分子結構模型，采用DFT理論的B3LYP方法，在6-31+G(d)基組水平上，進行了結構優化計算。在優化結構的基礎上，采用頻率分析方法，進行了頻率分析。表明所有振動頻率全部為正，表明其計算結果是可以相信的。全部計算工作在Gaussian09W程序及PC機上完成。圖1顯示了萘夫西林（C21H22N2O5S）分子結構和原子編號。

2結果與討論

2.1分子的幾何結構分析用Gaussian09W程序在B3LYP/6-31+G(d)基組上進行優化，模擬得到了萘夫西林分子的鍵長,鍵角等數據。正常的C-O單鍵的鍵長（（1.20~1.43）×10-10m），C-C單鍵（1.54×10-10m左右），C=O雙鍵（1.20×10-10m左右），C-N單鍵（1.48×10-10m），C-S單鍵（1.82×10-10m），O-H（0.98×10-10m），N-H（1.01×10-10m）表中列出了優化后的分子部分鍵長數據表明：除C4-C1的鍵長偏小一點外，其他鍵長均屬于正常范圍。表中列出的重要鍵角數據表明，稠雜環的大環(N1-C2-S6-C7-C3原子組成的五元雜環)和小環(N1-C2-C5-C4原子組成的四元雜環)。

2.2紅外吸收光譜物質的IR光譜是其分子骨架結構的反映，圖2譜圖中的吸收峰與分子中各基團振動形式相對應。使用DFT/B3LYP/6-31+G(d)軟件模擬顯示,萘夫西林藥物分子在指紋區616cm-1(弱，2S,5R,6R結構)處存在紅外吸收峰，在特征區1318cm-1(中，甲基C-H的彎曲振動吸收峰)，1516cm-1(弱，萘環上的C-C骨架振動吸收峰),1777cm-1（強，羰基C=O鍵伸縮振動吸收峰）,3064cm-1（弱，萘環上的C-H伸縮振動吸收峰）,3586cm-1（弱，萘酰胺基上的N-H伸縮振動吸收峰）,3676cm-1（弱，羧基上的羥基O-H的伸縮振動吸收峰）處顯示較強的IR吸收峰，這些峰與萘夫西林小分子的實驗IR譜（分別在608，1305，1556，1787，3101，3576，3656cm-1處有紅外吸收峰）基本是吻合的。

2.3拉曼吸收光譜分子的拉曼吸收效應起源于分子振動與轉動,從拉曼吸收光譜中可得到與分子振動互補的信息。采用DFT/B3LYP方法，在6-31+G(d)基組上進行分子優化和頻率分析，得到7個拉曼吸收特征峰(如圖3)。我們對分子的7個特征峰的分子振-轉吸收模式進行了歸屬指認。萘夫西林（（2S,5R,6R)-6-(2-乙氧基-1-萘酰氨基)-3,3-二甲基-7-羰基-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸）是一個稠雜環的化合物，也可以看作是萘環的β位上氫原子被一個乙氧基所取代，α位上的氫原子被一個由酰胺基和稠雜環構成的支鏈（青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－APA））所取代而形成的雙取代萘類分子。圖3是理論模擬萘夫西林分子的拉曼散射譜特征吸收峰，其主要位于3676cm-1（弱，羧基上的游離羥基O-H的伸縮振動），3586cm-1（弱，萘酰胺基上的N-H伸縮振動）,3064cm-1（強，二取代萘環上的C-H對稱呼吸振動）,1777cm-1（弱，羰基C=O鍵伸縮振動）,1516cm-1(中，萘環上的C-C骨架振動)，1318cm-1(中，甲基C-H的彎曲振動)，616cm-1(弱，環內振動)。對比實驗和理論拉曼吸收光譜，它們的拉曼吸收峰基本是吻合的。

2.4紫外吸收光譜采用TDDFT/B3LYP/6-31+G(d)理論方法,模擬顯示了萘夫西林分子在247nm(強吸收)處有強的紫外吸收峰，這是源于電子從最高占據軌道(HOMO)躍遷到最低空軌道(LUMO)所顯示的吸收峰，在367nm（弱吸收）處有弱的紫外吸收峰，這是源于電子從次高占據軌道(HOMO-1)躍遷到最低空軌道(LUMO)所顯示的峰。這與其標準圖譜顯示萘夫西林分子在247.5nm和357.5nm處有較強的紫外吸收峰基本是相吻合(見圖4)。

2.5核磁共振光譜用TMSB3LYP/6-311+G(2d,p)GIAO的方法理論模擬了萘夫西林分子的氫核磁共振譜（見圖5所示）。其萘環上六個氫(弱，7.2189×10-6)，乙氧基上的CH2(弱，3.5814,3.9179×10-6);CH3(中,1.3285，1.3567，0.7867×10-6);酰胺鍵上的氫(弱，5.0855×10-6)，稠雜環6號位上的H（弱，4.2169×10-6），5號位上的H(5.2675×10-6),與3號位相連的2個CH3（強，1.5213，1.2911，1.1997，1.2928，1.2697，1.1578×10-6)。這些吸收峰較好地與其核磁共振實驗吸收峰值吻合起來，驗證了模擬計算的準確性。

2.6偶極矩和原子的自然電荷分子的偶極矩是衡量其分子極性的重要物理量。采用Gaussian09W，我們計算得到標題分子的偶極矩為5.5418Debye，這表明萘夫西林的極性比較大，血藥濃度也較低，通過肌肉注射萘夫西林的血藥濃度高于口服，但是仍然比較低。血漿蛋白結合率高，膽汁中的藥的濃度高于血藥濃度，所以尿液排泄量少，主要經膽汁排泄排出。從文獻上查到的疏水參數計算參考值（logP）為2.9，這可能是因為萘夫西林的羧基的存在，增大了萘夫西林的親水性和溶解度。原子的自然電荷值是研究其化學活性點位及確定親核或親電特性強弱的一種有效方法。采用B3LYP/6-31+G(d)基組，我們分析了萘夫西林分子的自然鍵軌道值(NBO)。結果顯示電荷最正的是羧基上的碳原子（8C，0.831e）；其次為β-內酰胺環上的羰基上的碳原子（4C，0.711e）；第三為酰胺鍵上的碳原子（15C，0.703e）；第四為酰胺鍵上的氫原子（20H，0.433e），電荷最負的為羧基上的羥基氧（14O，-0.708e），其次為酰胺鍵上的氮原子（10N，-0.697e）；第三為酰胺鍵上的氧原子（16O，-0.687e）；第四為β-內酰胺環上的羰基上的氧原子（9O，-0.686e）。所以β-內酰胺環及與其相連的酰胺鍵（-CO-NH-）上的原子很可能是其發揮藥理和藥理活性的親電和親核反應中心。這也符合了青霉素類抗生素的藥理是由于β-內酰胺類作用于細菌的細胞壁而產生的。

3結論

對萘夫西林分子(（2S,5R,6R)-6-(2-乙氧基-1-萘酰氨基)-3,3-二甲基-7-羰基-4-硫雜-1-氮雜-二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸），我們基于DFT理論和方法，在6-31+G(d)基組水平上進行了分子結構優化。對其藥物分子光譜(UV-Vis，IR,1HNMR)等理化性質進行了理論模擬和指認，取得了與實驗光譜基本吻合的結果，表明了本研究方法是可信的。模擬的幾何優化結構表明,萘夫西林分子具有穩定的分子構型和良好的疏水參數，在極性溶液中溶解能力將會較強。自然電荷（NBO）值計算結果表明，β-內酰胺環及與其相連的酰胺鍵（-CO-NH-）上的N原子很可能是其發揮藥理和藥理活性的親電和親核反應中心，符合青霉素類抗生素的藥理是由于β-內酰胺類作用于細菌的細胞壁而產生。對其分子的模擬光譜及其指認，將有助于萘夫西林類藥物的分析與檢測。

作者：徐洋羅海霞范強鐘愛國單位：臺州學院醫藥化工學院