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補充雌激素可有效地預防絕經后雌激素降低所致的骨質疏松并骨折的危險性。然而，在補充雌激素的同時，也帶來了一些不可避免的副作用，如體重增加、不規則陰道流血，以及長期應用可能增加乳腺癌和子宮內膜癌的危險性等。因此，人們力圖尋找一種既保留雌激素對骨的保護作用，又可避免長期應用可能對某些器官和組織產生副作用的藥物，用于絕經后婦女防治骨質疏松。選擇性雌激素受體調節劑(selectiveestrogenreceptormodulator,SERM)因具有上述特征而引起了人們的普遍關注，現對SERM作一綜述。
一、SERM的特征、分類及作用機理
(一)SERM的特征及分類
SERM是人工合成的非甾體類化合物，能選擇性地結合于體內不同部位和組織的雌激素受體，表現出不同的生理效應。與骨成骨與破骨細胞和心血管系統(血管內皮細胞)的雌激素受體結合，表現出雌激素作用，抑制破骨細胞介導的骨吸收、降低血清膽固醇和低密度脂蛋白；而與乳腺(乳腺細胞)和子宮內膜部位(上皮及肌層細胞等)的雌激素受體結合，則表現出抗雌激素作用，抑制乳腺細胞和子宮內膜上皮細胞的增生［1，2］。
SERM依其結構可分為3大類型［3，4］：(1)三苯乙烯的衍生物：代表為三苯氧胺(tamoxifen，TAM)；(2)二氫萘的衍生物：代表為萘氧啶(nafoxidine,NAF)；(3)苯并噻吩的衍生物：代表為雷諾昔酚(raloxifene，RAL)。TAM是最早人工合成的SERM，能選擇性的與骨細胞上雌激素受體結合而抑制骨丟失，同時對乳腺細胞則表現出抗雌激素的作用，因而用于乳腺癌的治療；但TAM對子宮內膜卻有雌激素樣作用，長期應用有可能導致子宮內膜增生［5，6］。因此，TAM的臨床應用，特別是在絕經后婦女骨質疏松防治方面的應用受到了限制。近來發現了一類在乳腺和子宮具有拮抗雌激素作用、在骨和心血管系統具有雌激素作用的新型SERM，即RAL及其類似物［7］。這類藥物滿足了絕經后婦女在防治骨質疏松方面對雌激素的需要，同時又避免了應用雌激素可能帶來的副作用。對NAF，目前尚未見臨床研究報道。
（二）SERM的作用機理
一般認為，SERM的組織選擇性與其結構有密切關系［7，8］。它可能通過自身結構變化，或在不同的組織中與不同的雌激素受體亞型結合后而產生的結構改變，以及與雌激素受體結合后通過各細胞間的相互影響，在不同的組織和部位發揮不同的生理效應。分子水平的研究表明，雌激素受體與雌激素或具有雌激素特性的物質（如SERM）結合后，可激活多個位于DNA上的應答素（DNAresponseelement），如雌激素應答素及RAL應答素，通過應答素來調節基因的轉錄，影響蛋白質的合成［9］。已知有多種基因含有類似RAL應答素的序列，如osteonectin基因、尿激酶胞質素原激活基因、特異性神經軸突生長蛋白GAP-43基因以及癌胚蛋白c-MYC基因等，這些基因通過雌激素的調節編碼在骨、心血管和神經系統中起重要作用的蛋白，產生不同的生理效應。因此，一種雌激素或具有雌激素特性的物質是通過調節多種DNA應答素來發揮作用的，在不同的組織中，調節的應答素不同，因而表現出不同的作用，如雌激素或抗雌激素的作用。
二、SERM治療絕經后骨質疏松
（一）動物實驗
大量的動物實驗表明，SERM特別是RAL對雌性去勢大鼠具有多種作用，表現為對骨及血脂具有雌激素保護作用，對乳腺及子宮具有抗雌激素作用［7，10-12］。
1.對骨代謝的影響：給去勢2周后的大鼠分別給予TAM(3mg/kg*d)、RAL(3mg/kg*d)或乙炔雌二醇(0.1mg/kg*d)連續3周，發現在治療14d后，乙炔雌二醇組血清骨鈣素比對照組低34%，TAM和RAL組則分別比對照組低20%和28%。尿膠原吡啶交聯水平在治療14d后，上述3組均低于對照組（P＜0.05），達到了假手術組水平；而且RAL與尿膠原吡啶水平呈依賴關系，其半數有效劑量為0.1mg/kg。說明，TAM、RAL和乙炔雌二醇均可降低由于去勢而造成的高骨轉換率，從而防止急劇骨丟失的發生［13，14］。對去勢大鼠分別給予RAL或乙炔雌二醇后，血清堿性磷酸酶的變化不一。Black等［2］認為，給去勢大鼠無論RAL還是乙炔雌二醇后，其血清堿性磷酸酶水平無顯著改變；而Curiel等［14］則認為，給去勢大鼠乙炔雌二醇后，并不導致血清堿性磷酸酶的顯著改變，而給予RAL則可顯著增加血清堿性磷酸酶水平，并認為這種差異與治療時間有關。由于血清堿性磷酸酶受體內許多因素的影響，不如骨性堿性磷酸酶特異，因此有關問題還需進一步研究。