質(zhì)瘤生物學(xué)論文范文

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1小GIST臨床病理表現(xiàn)及生物學(xué)行為特征

在成人GIST中，約60%發(fā)生于胃，30%發(fā)生于小腸，5%發(fā)生于十二指腸，＜5%發(fā)生于結(jié)直腸，＜1%發(fā)生于食管和闌尾［1］。約70%的GIST由梭形細(xì)胞構(gòu)成，約20%由類(lèi)上皮細(xì)胞構(gòu)成，約10%為混合型［11］，大多數(shù)胃小間質(zhì)瘤由梭形細(xì)胞構(gòu)成。在一項(xiàng)研究中，直徑＜5mm的胃間質(zhì)瘤全部是由梭形細(xì)胞構(gòu)成，且均為KIT或CD34陽(yáng)性，其中約90%位于胃近端［11］。GIST瘤體切面多呈飽滿(mǎn)，部分區(qū)域存在囊性變性、壞死或出血，在相鄰的腹膜表面偶可發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)［1］。GIST的臨床癥狀主要包括早期飽腹感及疲勞感，其次是貧血癥狀，腹膜內(nèi)出血，胃腸管腔內(nèi)出血，腹痛及腹脹；部分GIST病人由于發(fā)生腫瘤破裂、胃腸道梗阻而發(fā)生急性腹痛或闌尾炎樣腹痛［1］。具有臨床癥狀的GIST平均直徑接近5cm，多呈孤立性、局限性結(jié)節(jié)。雖然多數(shù)小GIST生物學(xué)行為多呈良性表現(xiàn)，但也有少數(shù)小GIST在臨床及影像學(xué)上呈惡性表現(xiàn)。內(nèi)鏡超聲（EUS）高危特征包括邊界不規(guī)整、囊腔、潰瘍、強(qiáng)回聲及性質(zhì)不均勻。胃小間質(zhì)瘤多呈外生性壁外生長(zhǎng)，每50個(gè)高倍鏡視野（HPF）下的核分裂數(shù)（核分裂像）較低，形態(tài)學(xué)上多為非侵襲性、良性表現(xiàn)，生物學(xué)行為表現(xiàn)為自限性、惰性生長(zhǎng)，此類(lèi)小GIST常無(wú)特殊臨床表現(xiàn)。與胃小間質(zhì)瘤相比，十二指腸及小腸等部位的小間質(zhì)瘤更容易出現(xiàn)梗阻及出血等臨床癥狀。雖然胃腸道外間質(zhì)瘤（EGIST）與GIST在組織學(xué)和免疫學(xué)上相似，但與胃間質(zhì)瘤相比，EGIST形態(tài)學(xué)上更接近于小腸間質(zhì)瘤，表現(xiàn)為侵襲性生長(zhǎng)［12］。掌握小GIST臨床病理表現(xiàn)及生物學(xué)行為特征對(duì)于制定小GIST的處置策略具有重要意義及臨床實(shí)用價(jià)值。

2小GIST的臨床診斷

目前，臨床上診斷小GIST的診斷手段主要包括胃鏡、結(jié)腸鏡及小腸鏡等纖維內(nèi)鏡、膠囊內(nèi)鏡、EUS、增強(qiáng)CT及氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET）等檢查。對(duì)于胃腸道黏膜下的小GIST，纖維內(nèi)鏡及膠囊內(nèi)鏡一般可以直視發(fā)現(xiàn)；但GIST多具有外生性壁外生長(zhǎng)的特性，對(duì)于GIST壁外部位的大小難以界定，同時(shí)也難以區(qū)分GIST位于胃腸壁內(nèi)亦或壁外壓迫所致。EUS可以在一定程度上彌補(bǔ)內(nèi)鏡技術(shù)的不足，有助于明確包塊的形態(tài)特征，并進(jìn)一步明確診斷［13］。然而，通過(guò)EUS或食管、胃、十二指腸鏡檢診斷GIST的準(zhǔn)確性有待商榷［1］。對(duì)于懷疑小GIST的病人，行內(nèi)鏡(條件允許應(yīng)加行EUS檢查)聯(lián)合增強(qiáng)CT可以提高診斷準(zhǔn)確率，對(duì)于早期診斷小GIST至關(guān)重要［7］。近年有報(bào)道，明確GIST的診斷須行超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺［14］。但對(duì)于較易切除的小GIST，筆者不建議行穿刺活檢，因GIST質(zhì)地柔軟易碎，活檢可能導(dǎo)致瘤體破裂，增加腫瘤細(xì)胞醫(yī)源性播散的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上根據(jù)需要，可聯(lián)合形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)（CD117和CD34）及基因?qū)W（KIT和PDGFRA）等多種檢查手段明確診斷。《指南》推薦，對(duì)于最初懷疑為GIST的病人，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，同時(shí)根據(jù)需要，選擇適當(dāng)?shù)臋z查，如增強(qiáng)CT（或聯(lián)合MRI）、內(nèi)鏡（或聯(lián)合超聲內(nèi)鏡）、FDG-PET、EUS以及生化檢測(cè)，如肝功能檢查（LFTs）、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)等［1］。筆者建議，無(wú)論選擇何種檢查手段，均應(yīng)以病人為中心，根據(jù)病人的臨床特征及個(gè)體化差異，選擇最恰當(dāng)?shù)臋z查方式，以明確診斷，制定最佳的臨床對(duì)策。

3小GIST的良惡性及危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

鑒定小GIST惡性潛能對(duì)指導(dǎo)制定臨床對(duì)策至關(guān)重要。臨床上針對(duì)小GIST常呈自限性生長(zhǎng)、大多無(wú)臨床癥狀的特征，一般對(duì)策應(yīng)為密切隨訪(fǎng)觀察。相比于胃，位于十二指腸和小腸的小GIST病人更易發(fā)生出血等臨床癥狀，此時(shí)須盡早干預(yù)治療。對(duì)于存在高危EUS特征的小GIST病人，其危險(xiǎn)度較高，建議積極干預(yù)治療。Joensuu［15］對(duì)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）危險(xiǎn)度分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行了修訂，目前，對(duì)于局限性GIST危險(xiǎn)度評(píng)估包括腫瘤原發(fā)部位（非原發(fā)于胃的GIST較原發(fā)胃的GIST預(yù)后差）、腫瘤大小、核分裂像以及腫瘤是否發(fā)生破裂等。Miettinen等根據(jù)對(duì)1600多例GIST病人的隨訪(fǎng)結(jié)果得出結(jié)論，對(duì)于核分裂像＜5個(gè)/50HPF的胃小間質(zhì)瘤（直徑＜2cm），可認(rèn)為其是良性病變。《共識(shí)》指出，對(duì)于任何部位的原發(fā)腫瘤，核分裂像≤5個(gè)/50HPF的小GIST（直徑≤2cm），危險(xiǎn)度分級(jí)為極低，無(wú)術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，核分裂像為6個(gè)/50HPF~10個(gè)/50HPF的小GIST，危險(xiǎn)度分級(jí)為中等；雖然核分裂像＞5個(gè)/50HPF的小GIST病例較少，但臨床應(yīng)視為可復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組，需定期隨訪(fǎng)觀察［10］。而發(fā)生腫瘤破裂的小GIST，無(wú)論核分裂像多少，危險(xiǎn)度分級(jí)均為高級(jí)別，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高。此分級(jí)系統(tǒng)提示：雖然絕大多數(shù)小GIST（直徑≤2cm）生物學(xué)行為表現(xiàn)為惰性生長(zhǎng)，不易進(jìn)展，但是仍有少數(shù)小GIST具有惡性特征，危險(xiǎn)度高，應(yīng)給予足夠重視。然而，此分級(jí)系統(tǒng)具有一定的局限性，此系統(tǒng)僅適用于原發(fā)GIST切除術(shù)后病人進(jìn)行預(yù)后及復(fù)發(fā)評(píng)估，是否需增加術(shù)后補(bǔ)充治療尚未評(píng)定；該分級(jí)系統(tǒng)亦無(wú)法用于術(shù)前評(píng)估GIST危險(xiǎn)度。核分裂像的檢測(cè)需要離體的腫瘤標(biāo)本，而多數(shù)小GIST可完整切除，《共識(shí)》不推薦對(duì)此類(lèi)小GIST術(shù)前進(jìn)行常規(guī)活檢或穿刺，且不適當(dāng)?shù)幕顧z會(huì)引起腫瘤破潰、出血及增加腫瘤播撒風(fēng)險(xiǎn)；其次，內(nèi)鏡下活檢常常難以明確病理診斷，因?yàn)橹挥猩贁?shù)GIST累及黏膜時(shí)才能取到腫瘤組織，且偶可導(dǎo)致腫瘤嚴(yán)重出血及播散［10］。《共識(shí)》增加《2010年版WHO消化道腫瘤分類(lèi)》和《2013年版WHO軟組織腫瘤分類(lèi)》的6類(lèi)8級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)預(yù)后分組將GIST分為良性、惡性潛能未定和惡性三類(lèi)，作為“NIH危險(xiǎn)度分級(jí)修訂版”參考。

4小GIST的臨床對(duì)策

《指南》建議對(duì)于GIST病人可采取多學(xué)科專(zhuān)家組（MDT）診療模式［1］。對(duì)于未發(fā)生并發(fā)癥及腫瘤無(wú)轉(zhuǎn)移的早期病人，一般不推薦進(jìn)行MDT診療模式；對(duì)于發(fā)生并發(fā)癥或腫瘤轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期病人，推薦進(jìn)行MDT診療模式。筆者認(rèn)為，對(duì)于病情較復(fù)雜、診斷不明、病期較晚或臨床醫(yī)師在選擇病人治療策略發(fā)生分歧時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)MDT診療模式，根據(jù)GIST特點(diǎn)及病人個(gè)體化差異，選擇最佳的策略。

4.1隨訪(fǎng)觀察針對(duì)無(wú)臨床癥狀、無(wú)高危EUS特征的小GIST，臨床上一般采取密切隨訪(fǎng)觀察對(duì)策，但對(duì)于無(wú)高危EUS特征的小GIST，長(zhǎng)期EUS隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，仍有部分病人術(shù)后復(fù)發(fā)［19］。對(duì)于小GIST病人，有學(xué)者建議隨訪(fǎng)采取EUS檢測(cè)或EUS聯(lián)合增強(qiáng)CT檢查的方案，隨訪(fǎng)頻率為至少每2年1次。《指南》規(guī)定，對(duì)于直徑＜2cm的胃小間質(zhì)瘤，若不存在邊界不規(guī)整、囊腔、潰瘍、強(qiáng)回聲及性質(zhì)不均勻等高危EUS特征，應(yīng)每6～12個(gè)月復(fù)查EUS。筆者認(rèn)為，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)極低的病例，可降低隨訪(fǎng)頻率；反之，風(fēng)險(xiǎn)增高，隨訪(fǎng)頻率隨之增高。《共識(shí)》與《指南》意見(jiàn)基本一致，對(duì)于小GIST，若EUS證實(shí)存在不良因素，如邊緣不規(guī)則、潰瘍、強(qiáng)回聲和異質(zhì)性，應(yīng)考慮手術(shù)切除；否則，暫不手術(shù)，應(yīng)每6～12個(gè)月復(fù)查EUS。

4.2小GIST的治療

4.2.1內(nèi)鏡下治療絕大多數(shù)小GIST起源于固有肌層，多呈外生性壁外生長(zhǎng)，與周?chē)M織邊界較難判斷，有時(shí)內(nèi)鏡下觀察直徑較小的腫瘤，實(shí)際外生部分較大，內(nèi)鏡下切除很難保證其切緣陰性，若切除過(guò)深過(guò)大又極易導(dǎo)致穿孔及出血，故行內(nèi)鏡下根治性切除術(shù)困難較大［20］。有學(xué)者指出，對(duì)于微小GIST病人應(yīng)采取謹(jǐn)慎態(tài)度，在考慮行內(nèi)鏡切除治療之前，必須充分告知病人風(fēng)險(xiǎn)［7］。《共識(shí)》指出，內(nèi)鏡下操作發(fā)生出血、穿孔和腫瘤種植等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，不作為常規(guī)推薦［10］。目前關(guān)于內(nèi)鏡治療后行EUS隨訪(fǎng)的策略仍存爭(zhēng)議，Sun等［21］報(bào)道，內(nèi)鏡下治療聯(lián)合術(shù)后系統(tǒng)EUS隨訪(fǎng)，對(duì)于小GIST是一項(xiàng)既有效又安全的策略。筆者認(rèn)為，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡治療中心，在保證手術(shù)安全性及根治性的基礎(chǔ)上，可進(jìn)行探索性嘗試與臨床試驗(yàn)，但是治療后應(yīng)制定系統(tǒng)的隨訪(fǎng)策略。

4.2.2外科治療目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)小GIST是否必須定期EUS隨訪(fǎng)，但有并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或有癥狀者建議考慮手術(shù)切除［22］。《指南》建議，對(duì)于有高危EUS特征(邊界不規(guī)整、囊腔、潰瘍、強(qiáng)回聲、性質(zhì)不均勻)的小GIST病人應(yīng)手術(shù)完整切除,術(shù)后3～5年內(nèi)每3～6個(gè)月復(fù)查1次CT，之后每年復(fù)查1次；無(wú)高危EUS特征的病人每6～12個(gè)月復(fù)查1次EUS。《共識(shí)》指出，對(duì)于無(wú)癥狀的擬診胃小間質(zhì)瘤，若存在高危EUS特征，應(yīng)考慮切除。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病人的個(gè)體化差異，選擇最佳的外科治療方式。

4.2.2.1腹腔鏡手術(shù)治療隨著腹腔鏡技術(shù)的不斷推廣和應(yīng)用，越來(lái)越多的外科醫(yī)師選擇腹腔鏡手術(shù)切除GIST，但目前GIST腹腔鏡下手術(shù)仍處于探索階段。有研究表明，腹腔鏡GIST切除術(shù)具有復(fù)發(fā)率低、住院時(shí)間短以及病死率低等優(yōu)點(diǎn)。《指南》指出，直徑＜5cm的胃間質(zhì)瘤可行腹腔鏡手術(shù)切除。《共識(shí)》指出，腹腔鏡手術(shù)一般可用于胃間質(zhì)瘤的治療，而其他部位GIST不推薦行腹腔鏡手術(shù)治療［10］。筆者認(rèn)為，對(duì)于小GIST的腹腔鏡手術(shù)，目前暫不適合作為常規(guī)推薦，但是對(duì)于腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生，可根據(jù)部位和大小進(jìn)行綜合評(píng)定，確保術(shù)中無(wú)腫瘤破裂及瘤細(xì)胞播散的前提下，選擇性地行腹腔鏡手術(shù)治療。

4.2.2.2傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)治療外科手術(shù)完整切除腫瘤仍是治愈小GIST的首選治療方式，但具體術(shù)式應(yīng)根據(jù)腫瘤部位及生長(zhǎng)方式?jīng)Q定。由于手術(shù)的根治性與否與疾病的預(yù)后密切相關(guān)，因此，《共識(shí)》推薦行GIST病灶的整塊完整切除［10］。手術(shù)切除應(yīng)做到鏡下切緣陰性（R0切除），同時(shí)應(yīng)避免腫瘤破裂及出血等，積極降低術(shù)中造成瘤細(xì)胞播散的風(fēng)險(xiǎn)，在保證手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上，盡量保證腫瘤的根治性。多數(shù)胃小間質(zhì)瘤可能伴隨終生或自行萎縮退化，并不需要積極地外科干預(yù)。當(dāng)胃小間質(zhì)瘤有高危EUS特征或其惡性危險(xiǎn)度較高時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行局部切除。《共識(shí)》建議，對(duì)于直腸小間質(zhì)瘤，惡性程度較高，且腫瘤增大后保肛手術(shù)難度增加，傾向于早期手術(shù)切除［10］。對(duì)于小GIST，手術(shù)完整切除仍是主要手術(shù)方式。目前，尚無(wú)明確證據(jù)顯示小GIST病人術(shù)后是否需要輔助藥物治療，雖然核分裂像＞5個(gè)/50HPF的小GIST病例較少，但臨床應(yīng)視為可復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組，需定期隨訪(fǎng)觀察。

5結(jié)語(yǔ)

對(duì)于小GIST病人，目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一的治療指南及共識(shí)。筆者建議國(guó)內(nèi)應(yīng)盡早開(kāi)展多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），同時(shí)結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，盡早制定國(guó)人小GIST診療規(guī)范及臨床共識(shí)。無(wú)論臨床醫(yī)生選擇隨訪(fǎng)觀察、內(nèi)鏡治療、腹腔鏡手術(shù)、還是傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)，均應(yīng)依據(jù)小GIST的發(fā)病部位及大小、腫瘤惡性危險(xiǎn)度、影像學(xué)特征及臨床癥狀，同時(shí)考慮病人個(gè)體化差異，在MDT共同協(xié)作下，在確保治療的安全性及根治性基礎(chǔ)上，兼顧病人的心理、經(jīng)濟(jì)及并發(fā)癥等因素，制定最佳的臨床對(duì)策。

作者：戴冬秋張春東單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院胃腸外科