性染色體丟失的生物醫學價值范文

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關鍵詞：

性染色體丟失；Y染色體丟失；生物醫學意義

在一個體細胞中，男性丟失Y染色體或者女性丟失1條X染色體，這種現象稱之為性染色體丟失（SCL）。男性的SCL又稱為Y染色體丟失（LOY）。SCL現象最初發現于腫瘤患者的瘤細胞，之后證實也可出現在相對健康個體的細胞。Gut－tenbach等［1］通過熒光原位雜交（FiSH）技術檢測了來自90例女性和138例男性的1000個外周血淋巴細胞間期細胞核，發現一般人群的SCL具有4個特點：后天性、嵌合性、隨年齡增加性和性別差異性。后天性指丟失一條性染色體是在出生后發生的、而非先天性組成型的改變；嵌合性指僅在機體的一部分細胞內發生；隨年齡增加性指SCL細胞占全部受檢細胞的百分率隨年齡增加而升高；性別差異性是指與男性相比，女性SCL的基礎水平偏高且隨年齡升高的幅度較大。男性在15歲SCL率僅0．05％，而女性0～5歲SCL率已達1．58％；男性SCL率76～80歲可至1．34％，而女性在11～15歲即可升至2．5％，51～91歲則進一步由3．2％增加到5．1％。值得一提的是，正常人的常染色體也可有丟失現象，但是其發生率極低而且不隨年齡而改變。那么，SCL的獨特規律是否意味著其具有某種生物醫學意義呢？這一問題正引起學者們越來越大的興趣，作者將在下文中對相關文獻進行綜述。

1性染色體丟失與實體瘤的關系

腫瘤細胞在染色體水平可發生多種畸變，包括數目畸變和結構畸變，SCL屬于數目畸變。文獻報道，在不同類型的腫瘤組織中均可檢測到SCL［2］。至于腫瘤患者外周血細胞中的SCL情況，相關數據則十分缺乏。據筆者分析，對腫瘤患者外周血細胞SCL狀況的調查較少的原因可能是外周血細胞的SCL發生率很低，通常只有萬分之幾到百分之幾的水平［1］，以至于用常規淋巴細胞培養－G顯帶方法難以查出，而必須采用昂貴的FISH或測序等先進技術，所以限制了這方面的研究。

1．1實體瘤組織中的SCL及臨床病理意義

1．1．1神經系統腫瘤對于腦腫瘤細胞，SCL較為多見，但可能不屬于腫瘤的特異性改變。1991年Lindstrm等［3］對40例惡性膠質瘤的短期培養物進行細胞遺傳學檢查，發現惡性細胞和正常細胞都有丟失一條性染色體的傾向。1994年Yamada等［4］在70例腦瘤中檢出25例存在SCL，其中SCL細胞的平均頻率為52％（12％～100％），多伴有常染色體異常，在年長的男性腦瘤患者中LOY率顯著升高。并且在長期培養中常染色體異常的克隆很快消失而SCL克隆所占比例逐漸增加，因此作者推測SCL細胞可能具有增殖優勢。外周神經腫瘤也有SCL的報道。2010年Jeong等［5］對1例惡性外周神經腫瘤（MPNST）組織分析了50個細胞核型，其中28個為LOY，其余22個為正常核型。

1．1．2泌尿生殖系統腫瘤對于不同部位的泌尿生殖系統腫瘤，研究結果各不相同。1999年deGraaff等［6］應用熒光原位雜交技術在惡性睪丸間質細胞瘤的原發灶和淋巴結轉移灶中均發現LOY，結合已有的文獻，作者推論LOY在睪丸腫瘤中可能具有遺傳病理學意義。2010年Minner等［7］應用多色熒光原位雜交技術對477例男性的膀胱癌組織芯片進行LOY檢測，發現有23％患者為LOY陽性，LOY陽性患者和陰性患者之間沒有年齡差異，LOY分布頻率在不同分級、不同分期的腫瘤之間也無顯著不同，因此提示LOY與膀胱癌臨床后果無關聯，該檢測不具有臨床價值。

1．1．3其他實體瘤1997Cavalli等［8］、2004年Zeng等［9］和Chen等［10］分別記錄了乳腺癌、胰腺癌和胃泌素瘤等其他類型的癌組織中存在SCL，但均未進行臨床意義的探討。1．2實體瘤患者外周血細胞的SCL及臨床病理意義外周血標本因其易獲得性而一直受到臨床檢驗診斷學者的青睞。那么腫瘤患者外周血細胞SCL是否具有某種臨床意義、從而有希望成為一項檢測指標呢？與同年齡組的非腫瘤者相比，腫瘤患者SCL率是升高還是降低？目前相關文獻很少，而且存在爭議。2012年Veiga等［11］選取兩組男性作為研究對象，一組為頭頸部癌病例組（n＝21，標本為外周血淋巴細胞），另一組為無腫瘤對照組（n＝16，標本為口腔黏膜），并按5歲一個年齡段進行分層和匹配，通過雙色熒光原位雜交實驗發現病例組LOY率高于對照組，而無年齡依賴性，因而作者推測LOY是男性頭頸部癌患者的腫瘤特異性改變。但是該實驗設計存在明顯缺陷，即病例組和實驗組分別采用不同的標本檢測SCL，故結論欠推敲。2013年Jacobs等［12］報道，男性乳腺癌患者外周血細胞SCL率比正常對照組低；但是2014年Forsberg［13］小組發表的研究結論就與之相反，認為男性LOY比例高者與癌癥有關。流行病學已發現，對于許多非性別特異性癌癥（如胃癌、腸癌、肺癌），男性的發生率和病死率均高于女性，原因不明；與此同時，健康男性血細胞LOY的表型意義仍不清楚。于是Forsberg小組通過兩個隊列研究對這二者的相關性進行了探索。隊列1為烏普薩拉成年男性縱向研究（ULSAM），采用了1141例男性DNA樣本，年齡70．7～83．6歲。隨訪中位時間8．7年；隊列2為烏普薩拉長者血管前瞻性研究（PIV－US），采用488例男性的樣本，年齡69．8～70．7歲，隨訪7年。分別采用2．5MHumanOmni和HumanOmniExpressBead－Chip進行單核苷酸多態性（SNP）基因分型。用Y染色體上56Mb男性特異區上的大約2560個SNP探針（2．5M芯片）獲得的中位對數R比值（mLRR－Y）來對LOY打分，并用新一代測序技術進行結果驗證。統計學分析采用Cox比例風險回歸模型。結果發現ULSAM研究中平均隨訪大于40年的男性（70．7～83．6歲）Y丟失比例多者壽命短約5．5年，總病死率和非血液性惡性腫瘤引起的病死率均較高；PIVUS研究中平均隨訪7年的男性（69．8～70．7歲）Y丟失比例多者總病死率也較高。因此作者推測Y染色體可能有免疫監視基因和／或抑癌基因，這可能是男性患癌率比女性高的原因之一，并提示LOY可能是男性患癌的一個預測性生物標志物。

2性染色體丟失與血液疾病的關系

出生后血細胞的起源主要是骨髓內的造血干細胞（HSC），因而從血液病患者骨髓細胞中檢出SCL并不奇怪，問題是骨髓細胞SCL與血液病的發生發展和／或預后有無關聯呢？2007年Huh等［14］對韓國868例血液病患者的骨髓細胞進行核型分析，在5．1％患者中檢出SCL，在1．8％的患者中SCL是唯一的染色體異常。根據疾病分類，頻率分布由高到低為多發性骨髓瘤13．0％，急性髓細胞白血病9．5％，骨髓增生異常綜合癥6．0％，惡性漿細胞瘤3．8％，慢性髓細胞白血病3．6％，良性血液疾病2．2％，骨髓增生性疾病1．3％，急性成淋巴細胞性白血病0％和慢性淋巴細胞性白血病0％。結果還提示以SCL為唯一改變的可能是一種年齡相關現象，而SCL伴其他染色體畸變可能是一種克隆性異常。2011年Wiktor等［15］收集了LOY為骨髓染色體唯一異常的男性門診患者161例，他們有75％或更多中期細胞發生LOY，其中對于髓系白血病患者，LOY常常代表異常的髓系克隆，是一種獲得性遺傳學改變；而對于淋巴細胞或漿細胞增生疾病患者，由于骨髓較少受累，因而難以解釋骨髓細胞中高比例的LOY，其臨床意義尚不清楚。2015年Cantú等［16］分析了21～100歲的血液腫瘤患者的9365個骨髓核型，推斷克隆性的SCL不是隨機發生的，而是傾向于發生在有其他異常的核型里，那些異常能夠影響與惡性血液病相關的的生物學過程。

2．1非淋巴細胞性白血病急性非淋巴細胞性白血病（簡稱急非淋），亦稱為急性髓細胞性白血病或急性髓系白血病（簡稱急髓），主要累及髓細胞系，因而骨髓細胞染色體異常較為常見。研究發現SCL可能與急非淋的診斷、預后有一定關系。1994年Riske等［17］分析了血液病患者的骨髓和外周血標本9300，一共檢出存在SCL的標本240例，其中發現2例急非淋以SCL為唯一的染色體異常。1例患者是48歲男性、93％的骨髓中期細胞LOY，另1例為53歲女性、100％的骨髓中期細胞丟失一條X，二人治療后骨髓分析顯示性染色體得到全部恢復，表明SCL可能是急非淋的一種克隆性細胞遺傳學標志物。1999年朱玲等［18］報道，LOY可能與急髓的非緩解期有關。2008年Wong等［19］回顧了2896例男性患者的細胞遺傳學檢查情況和骨髓活檢報告等病歷資料，發現142例存在LOY，其中16例為骨髓疾病，包括2例急髓（AML）和14例骨髓增生異常綜合征（MDS），這16例中有8例患者（1例AML，7例MDS）全部細胞核型均呈LOY，該組AML／MDS發生率增加（P＜0．05），說明如果所有骨髓細胞都表現LOY，則提示AML／MDS發生的可能性升高。此外，骨髓細胞核型為t（8；2）（q22；q22）的急髓患者本來被定義為預后良好型，但是2014年朱成英等［20］的研究表明該類型患者若伴有LOY，則成為預后差、難緩解且易復發。對于慢性髓細胞性白血病（簡稱慢髓），2010年Lippert等［21］的報道表明SCL可能與治療反應有關。該多中心回顧性研究將同時診斷并同時同條件治療的30例LOY的CML患者（LOY組）與30例Y不丟失的CML病人（對照組）的伊馬替尼治療效果進行比較，發現LOY組患者的細胞遺傳學和分子學反應明顯延遲，無事件生存率較低，總生存率也較短，說明LOY慢髓患者的伊馬替尼治療反應性差，因而檢測LOY有助于預測治療預后。

2．2淋巴細胞性白血病盡管淋巴細胞性白血病出現SCL的幾率比髓性白血病低，但是也可以發生。2014年Gupta等［22］收集了3例有LOY的兒童急性成B淋巴細胞性白血病，對其外周血樣本的傳統細胞遺傳學和熒光原位雜交檢查結果證明LOY的發生是一種腫瘤現象。對于慢淋巴細胞性白血病，盡管SCL發生率很低，但2014年Chapiro等［23］的研究提示SCL可能與慢淋的發生相關。他們分析了20例SCL陽性慢淋病例。傳統細胞遺傳學檢查和FISH均證實在10／20（50％）患者中SCL表現為唯一的異常，SCL存在于5％～88％的細胞中（中位數為68％）。而且FISH分析細胞亞群后發現，單個核細胞（包括慢淋細胞）比多個核細胞的SCL率更高（6％～87％vs．2％，P＝0．03），B－CD19＋細胞比T－CD3＋細胞的SCL率更高（88％～96％vs．2％～6％，P＝0．008），因而作者推測SCL可能是參與慢淋形成過程的一種克隆性畸變。總之，以上文獻表明骨髓細胞SCL在血液疾病中的臨床意義仍然不夠明確，而且在不同類型血液腫瘤中的作用或許不同。SCL可能僅是一種與年齡相關的改變，也可能參與腫瘤形成或者是預后相關因子。

3SCL的影響因素

迄今為止，關于SCL影響因素的研究文獻很少。在女性僅發現SCL與年齡相關；在男性，除了也受年齡影響之外，2015年Dumanski等［24］發表了一個重要發現，即吸煙與Y染色體丟失（LOY）相關。該課題組一共進行了三個獨立的隊列研究：TwinGene（n＝4373，48～93歲）、ULSAM（n＝1153，70．7～83．6歲）和PIVUS（n＝488，69．8～70．7歲），證明男性煙民外周血細胞LOY的風險是不吸煙者的3倍，而且吸煙導致LOY的效應具有“劑量依賴性”。并且研究數據提示該效應具有可逆性，即戒煙后Y染色體可恢復。總之，該研究表明吸煙可導致男性LOY增加，結合2014年該小組發表的LOY會升高癌癥風險的報道［15］，可以為“吸煙男性患癌風險增加”這一流行病學發現提供一個解釋。

4小結

研究已經表明，在外周血細胞中SCL隨年齡增加而增加，那么在全身各器官組織的細胞中SCL情況如何？既然男性SCL與癌癥、壽命有關，那么女性SCL是否也有類似意義？吸煙可以促進男性LOY，那么吸煙女性的X丟失會增加嗎？迄今尚未檢索到相關的研究報道。因此，建議學者們針對上述問題進行流行病學調查和研究，為最終闡明SCL的生物醫學意義打下基礎。

作者：夏冰 王鋼 王捷 單位：廣州軍區總醫院醫學實驗科干部病房一科