長鏈非編碼在惡性腫瘤中的研究范文

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摘要：

SPRY4IT1是轉錄自 SPRY4基因的長度為 708個核苷酸的轉錄產物，許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與其密切相關，如黑色素瘤。在這些腫瘤中，SPRY4IT1表達量大致增高，主要通過染色體甲基化、細胞周期蛋白調控以及脂質蛋白表達途徑對于腫瘤細胞增殖、轉移、凋亡等過程進行調節(jié)，在轉移過程中主要通過上皮細胞 －間質化途徑引導。同時，隨著臨床研究的進展，其未來有望成為潛在的腫瘤標志物。

關鍵詞：

SPRY4IT1；長鏈非編碼 RNA；表觀遺傳學；上皮細胞 －間質化；腫瘤標志物

長鏈非編碼 RNA是一類長度大于 200個核苷酸的非編碼 RNA，主要通過表觀遺傳學、轉錄及轉錄后水平調控基因的表達，從而參與機體的生物學功能［1，2］。近年研究顯示，lncRNA在臨床上與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，可作為腫瘤生物學標志物［3］。SPRY4內含子轉錄本 1（SPRY4intronictranscript1，SPRY4IT1）屬于 lncRNA的一種，通過影響腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲等生物學過程，參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展［4］。因此，本文現(xiàn)就SPRY4IT1在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用進行綜述。

1SPRY4IT1概述

SPRY4IT1又稱為 SPRIGHTLY，最初發(fā)現(xiàn)于脂肪組織的cDNA測序中，位于人 5號常染色體長臂 3區(qū) 1號帶 3亞帶（5q31．3）。SPRY4IT1轉錄自 SPRY4基因的內含子 1區(qū)序列和外顯子 3區(qū)之間的連續(xù)序列。該序列的轉錄過程全部在細胞核內完成，大致過程是從基因序列 5’端開始轉錄，經(jīng)5’端剪切成熟后將 RNA輸送至胞質中，形成長度為 708個核苷酸的未剪接的、多聚腺苷酸化的轉錄產物［5］。值得一提的是，SPRY4IT1與 SPRY4基因轉錄過程是相互獨立的，并不因表達相似性而相互協(xié)調［4］。SPRY4IT1的二級結構包含多個螺旋結構，其中有 3個套疊螺旋，同時在 220～321序列位點處形成一個巨大莖環(huán)結構。雖然轉錄后不直接參與蛋白質合成，SPRY4IT1仍可參與細胞的增殖和凋亡，并可能與腫瘤形成密切相關。

2SPRY4IT1的生物學功能

目前研究表明，SPRY4IT1的重要功能是作為蛋白支架和信 號 分 子 調 控 細 胞 代 謝，涉 及 Raf1、BRaf、MEK1／2、MARK2、MAPK有關信號通路。同時，它還可以在表觀遺傳學水平上對核染色質復合物進行修飾，如對 DNA甲基轉移酶進行甲基化修飾從而調控某些基因表達。有研究表明，SPRY4IT1也可對滋養(yǎng)層細胞進行調節(jié)，通過血管生成因子的作用參與螺旋動脈重塑［4］。目前，SPRY4IT1參與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的具體機制尚不明確，其表達量增加是一種促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素。在對黑色素瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，癌癥細胞 SPRY4IT1表達明顯高于正常細胞，同時引起黑素瘤細胞的脂質代謝改變，其 中 與 MAPK 通 路 有 較 大 關 聯(lián)［5－7］；在 食 管 癌 中，SPRY4IT1表達量增加可介導腫瘤上皮細胞 －間質化過程促進遠處轉移。

3SPRY4IT1與惡性腫瘤之間關系

近年，隨著對 SPRY4IT1分析的深入，已發(fā)現(xiàn)許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與其密切相關，主要包括最早研究的黑色素瘤，隨后的泌尿系腫瘤、消化道腫瘤、胸部腫瘤、神經(jīng)腫瘤以及近期的骨骼系統(tǒng)腫瘤。

3．1SPRY4IT1與黑色素瘤

黑色素瘤是 SPRY4IT1研究中最早的腫瘤。Khaitan等［7］收集 30例黑素瘤標本，利用RTPCR檢測 SPRY4IT1表達量明顯高于正常組織；通過進一步實驗發(fā)現(xiàn)，高表達 SPRY4IT1的黑素瘤細胞生長、侵襲和分化能力較好，同時凋亡細胞少，而經(jīng)過干擾處理的細胞則出現(xiàn)相反結果，提示 SPRY4IT1能促進黑素瘤細胞的生長、侵襲和分化，同時抑制細胞凋亡。在隨后通路芯片檢測中發(fā)現(xiàn)，SPRY4IT1調節(jié)作用可能與 MAPK信號通路相關。Mazar等［5］通過基因檢測、質譜技術等分析顯示，SPRY4IT1在黑素瘤細胞中可以通過蛋白磷脂酶 2調節(jié)的脂質代謝途徑抑制細胞凋亡。Zhao等［8］在原代黑素母細胞中進行深入分析發(fā)現(xiàn)，SPRY4IT1和其靶基因能夠使黑素母細胞去分化導致腫瘤的發(fā)生。該機制大致涉及細胞分化通路和細胞凋亡通路，其中細胞分化標志物 Ki67、微型染色體修復基因（minichromosomemaintenance，MCM）、X染色體相關抗凋亡抑制基因以及凋亡抑制蛋白均明顯升高；但腫瘤促凋亡抑制基因產物DPPIV、DR5表達量下降。在調控細胞分化過程中，SPRY4IT1對于介導 DNA損傷修復和核分裂起重要作用，同時在分化調節(jié)通路中位于 MCM2基因以及 Ki67基因上游區(qū)域；在調控細胞凋亡過程中，由于 DPPIV高度甲基化而下調，導致對 MAPK信號通路以及 ERK1／2活性抑制作用下降，從而引起細胞增殖增加，凋亡減少（圖 1）。上述文獻報道細致闡述SPRY4IT1在黑素瘤中機制，為后續(xù)研究提供理論基礎。

3．2SPRY4IT1與泌尿系統(tǒng)腫瘤

3．2．1SPRY4IT1與前列腺癌基于對黑色素瘤的深入研究，對 lncRNA在其他疾病發(fā)生以及臨床上的應用逐步受到重視，前列腺癌是最先將 lncRNA應用于臨床診斷的疾病。前列腺癌目前 運 用 的 腫 瘤 標 志 物 是 前 列 腺 特 異 性 抗 原（prostatespecificantigen，PSA），但其特異性低且無法區(qū)分原位腫瘤和浸潤腫瘤，使臨床診斷較為不易。Lee等［9］對前列腺癌進行一系列 lncRNA的篩選，通過微列陣數(shù)據(jù)實驗、RNAFISH等實驗發(fā)現(xiàn)前列腺癌中有一系列 lncRNA表達量增高。Mouraviev等［10］證明 SPRY4IT1只在前列腺癌組織中表達增高，進一步實驗表明，SPRY4IT1可促進前列腺癌細胞增殖，抑制其凋亡，并且患者血液標本中檢測到此物質時有一定診斷價值，從而體現(xiàn)出該 RNA在臨床上具有一定應用價值。

3．2．2SPRY4IT1與腎癌SPRY4IT1在腎癌中也有所表達，Zhang等［11］在 98例臨床腎透明細胞癌中應用 RTqPCR等檢測發(fā)現(xiàn)，SPRY4IT1表達量明顯高于癌旁組織，SPRY4IT1可促進腎臟透明細胞癌的生長和侵襲，并抑制凋亡；同時，在多元變量分析中發(fā)現(xiàn)，SPRY4IT1是影響該腫瘤預后以及淋巴轉移的重要因素。由此可見，SPRY4IT1可作為判斷腎透明細胞癌轉移及預后的重要指標。

3．2．3SPRY4IT1與膀胱癌Zhao等［12］通過 68例臨床標本及膀胱癌細胞，運用 RTPCR等技術發(fā)現(xiàn)，癌癥組 SPRY4IT1表達量明顯高于正常組，進一步實驗證明其可以促進膀胱癌細胞增殖、侵襲并抑制凋亡；在多元變量分析中也可發(fā)現(xiàn)，病理分級、腫瘤分期、淋巴轉移及 SPRY4IT1表達量均與膀胱癌患者的總體生存率相關；考克斯比例風險模型也進一步證實 SPRY4IT1可作為判斷患者預后的獨立因素。因此，有學者提出可將 SPRY4IT1作為膀胱癌新的腫瘤標志物。

3．3SPRY4IT1與消化系統(tǒng)腫瘤

3．3．1SPRY4IT1與食管癌研究表明［13，14］，食管癌中SPRY4IT1的表達量高于正常組織，干擾 SPRY4IT1的表達后可明顯減慢腫瘤細胞生長，阻滯細胞周期并促進細胞凋亡；同時，它也可以作用 DNA甲基轉移酶 1調控自身基因上游啟動子，反作用自身表達。結合臨床資料可看出，SPRY4IT1與患者預后相關，進一步研究表明［15］，在患者血液中所測得 SPRY4IT1同樣具有診斷意義，并且含量顯著高于正常患者的血液含量，為臨床新的診斷標志物提供應用基礎。最新研究表明［16］，在食管癌的轉移過程中，SPRY4IT1也起重要作用，它可促進腫瘤細胞的遷移、浸潤同時能介導上皮細胞 －間質化途徑來促進腫瘤轉移，提示在食管癌的臨床運用中，SPRY4IT1具有潛在標志物價值。

3．3．2SPRY4IT1與胃癌文獻報道胃癌中 SPRY4IT1表達量低于正常組織，同時低表達的 SPRY4IT1與腫瘤大小呈負相關［17，18］。SPRY4IT1低表達抑制胃癌細胞的生長、轉移和侵襲，與患者較差的預后以及腫瘤轉移緊密相關［18，19］。胃癌中 SPRY4IT1主要通過調節(jié)細胞周期蛋白致使胃癌生成，同時能改變 Ecadherin和 vimentin的表達，介導上皮細胞－間質化途徑進行浸潤、轉移。目前其發(fā)生機制尚未明了，仍需進一步分析。

3．4SPRY4IT1與胸部腫瘤

3．4．1SPRY4IT1與乳腺癌Shi等［20］在乳腺癌中提出新的靶點———鋅指 703（ZNF703）結構。SPRY4IT1通過調節(jié)靶點 ZNF703調節(jié)雌激素受體陰性乳腺癌細胞的增殖和遷徙，抑制該結構發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞明顯生長不良，凋亡增加；同時也發(fā)現(xiàn)癌組織中 SPRY4IT1表達量明顯高于正常組織，與腫瘤大小呈正相關。Shi等首次提出 SPRY4IT1也可通過介導 ZNF703影響腫瘤生長的關系，但具體機制及體內外實驗仍需探討。

3．4．2SPRY4IT1與肺非小細胞癌Sun等［21］在肺非小細胞癌研究中發(fā)現(xiàn)，通過 qRTPCR技術，SPRY4IT1的表達明顯低于正常組織；在一系列細胞實驗基礎上，發(fā)現(xiàn)高表達量SPRY4IT1可以促進肺癌細胞的侵襲和遷徙能力，但對于其增殖能力影響不大；通過進一步分析發(fā)現(xiàn)，SPRY4IT1在肺癌組織低表達是由多梳家族蛋白中 EZH2介導，EZH2通過抑制 SPRY4IT1表達量來促進細胞增殖、轉移，并介導上皮細胞 －間質轉化［23］過程促進腫瘤的轉移。柴松等［22］報道其對金屬蛋白酶2的促進作用也說明了這一點；從而看出SPRY4IT1對于肺癌的一些生物學特性以及患者的預后、轉移以及腫瘤大小密切相關，因此它在肺癌診療過程中其臨床價值越來越重要。最新的一項研究［24］表明，肺癌患者血液里 SPRY4IT1的表達量與正常患者明顯不同，同時根據(jù)血液中表達量高低可推測患者預后、轉移情況等。因此，SPRY4IT1對于肺癌的研究是具有重要的臨床意義。

3．5SPRY4IT1與神經(jīng)膠質瘤及骨肉瘤

SPRY4IT1在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 和 骨 骼 系 統(tǒng) 中 的 研 究 較 少。在 這 些 腫 瘤 中，SPRY4IT1表達量均高于正常組織，高表達的 SPRY4IT1可促進腫瘤細胞的增殖及侵襲，抑制凋亡，對于腫瘤轉移也主要通過上皮細胞 －間質轉化完成。由于文獻報道較少，具體調控機制尚不十分明確［25，26］。

4結語

綜上所述，SPRY4IT1通過調節(jié)細胞內各周期蛋白表達、染色體基因活性調控、信號分子的傳遞等對腫瘤發(fā)生、發(fā)展產生影響。目前，SPRY4IT1的具體作用機制尚不明了，重點腫瘤研究領域也僅局限在黑色素瘤、消化道腫瘤以及泌尿系腫瘤，其他腫瘤研究仍在起步階段，臨床檢測手段也較局限，因此對于各方面腫瘤的深入研究以及血液標本進一步分析是重要環(huán)節(jié)。隨著研究的深入，SPRY4IT1一定能更好地為臨床診療服務。

作者：戴超 劉芳騰 張發(fā)鵬 周凡 單位：南昌大學第二附屬醫(yī)院肝膽外科、胃腸外科