阿糖胞苷聯(lián)合干擾素治療白血病范文

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阿糖胞苷是DNA聚合酶的競爭性抑制劑，也是胞嘧啶與阿拉伯糖形成的糖苷化合物。阿糖胞苷能夠抑制體內(nèi)DNA生物合成，可被用做抗腫瘤藥物，尤其是治療白血病的藥物。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿糖胞苷存在一系列的缺點(diǎn)，比如：脂溶性差、生物利用度低、毒副作用大等問題。因此，科學(xué)家們在臨床應(yīng)用中通過將阿糖胞苷與其它藥物聯(lián)合治療相關(guān)疾病，從而改善其藥物活性及化學(xué)穩(wěn)定性，較大地提高了阿糖胞苷的臨床療效。本文從聯(lián)合治療機(jī)理和臨床應(yīng)用的角度，對阿糖胞苷聯(lián)合干擾素在近些年來治療白血病方面的研究進(jìn)展作一綜述，希望能夠?yàn)榘⑻前盏倪M(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。

1聯(lián)合治療機(jī)理研究

對于慢性粒細(xì)胞白血病(又稱慢性髓細(xì)胞白血病，簡稱CML)，目前認(rèn)為干擾素可以恢復(fù)CML干細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的基質(zhì)或細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，使與黏附有關(guān)的抑制信號得以恢復(fù)，從而抑制Ph陽性細(xì)胞克隆，糾正慢粒細(xì)胞間粘附功能缺陷，而有可能使患者Ph陽性細(xì)胞部分或完全消失，但單獨(dú)應(yīng)用其完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解僅為10%~25%；近年來又發(fā)現(xiàn)阿糖胞苷是一種抗代謝性的細(xì)胞毒抗腫瘤藥物，它抑制DNA合成，在體外可選擇地抑制CML細(xì)胞，與干擾素合用有治療協(xié)同的作用[4]。對于急性髓系白血病(簡稱AML)，干擾素能夠通過多種調(diào)節(jié)機(jī)制降低細(xì)胞端粒酶活性，這可能是干擾素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用的重要機(jī)制之一。有研究表明，干擾素聯(lián)合阿糖胞苷可顯著的降低K562細(xì)胞端粒酶活性，上調(diào)P53蛋白的表達(dá)水平，這可能是其抑制K562細(xì)胞生長及誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡的重要機(jī)制之一[5]。

2臨床應(yīng)用研究

2.1治療慢性粒細(xì)胞白血病(又稱慢性髓細(xì)胞白血病)楊如玉等應(yīng)用小劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素(-2b)治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)慢性期25例，觀察其療效及不良反應(yīng)。結(jié)果表明，在25例患者中17例獲血液學(xué)完全緩解，5例獲得部分緩解，有效率為88%。其中獲得細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解1例，部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)5例，微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)6例。不良反應(yīng)主要為短暫發(fā)熱、乏力，輕微惡心。由此可見，小劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素(N-2b)為治療CML慢性期的有效方案，對部分患者可延長其生存期。該方案不良反應(yīng)輕微，較易耐受。

焦長林等應(yīng)用小劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素(-2b)治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)慢性期28例，觀察其療效及不良反應(yīng)。結(jié)果表明，在28例患者中17例獲血液學(xué)完全緩解，6例獲得部分緩解，有效率為82.1%。其中獲得細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解4例，部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)7例，微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)11例。不良反應(yīng)主要為短暫發(fā)熱、乏力、輕微惡心。由此可見，小劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素(N-2b)為治療CML慢性期的有效方案，對部分患者可延長其生存期。該方案不良反應(yīng)輕微，較易耐受。

段衍超等應(yīng)用小劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素(-2b)治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)慢性期患者。其中，治療組(9例)采用羥基脲治療后，加用小劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素(N-2b)治療，而對照組(16例)單用羥基脲治療。并比較兩組治療后血液學(xué)緩解率和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率。結(jié)果表明，治療組完全血液學(xué)緩解率和主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率均高于對照組，且CML發(fā)生急變率低于對照組。由此可見，加用小劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素(-2b)治療與單純羥基脲治療相比，可顯著提高慢性期CML患者的血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率，延長患者生存期。余慧青等應(yīng)用低劑量阿糖胞苷聯(lián)合-1b干擾素治療慢性髓細(xì)胞白血病慢性期患者(CML-CP)34例，持續(xù)6~12個(gè)月。結(jié)果表明，患者獲血液學(xué)完全緩解率為88.2%，部分緩解率為8.8%，總有效率為97%。此外，10例獲Ph染色體完全轉(zhuǎn)陰。由此可見，低劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素對CML-CP有較高的血液學(xué)緩解率，且可以減少和消除Ph+細(xì)胞。

孫自敏等應(yīng)用低劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素(-2b)治療慢性髓細(xì)胞白血病患者。其中，該方案治療CML慢性期(CP)患者30例，并與干擾素(-2b)+羥基脲治療組和單純羥基脲治療組作對照。結(jié)果表明，此方案治療CML慢性期(CP)患者6個(gè)月的完全緩解率、總緩解率均顯著高于兩個(gè)對照組，CML急變發(fā)生率低于單純羥基脲治療組，而且發(fā)生急變的時(shí)間晚。由此可見，CML(CP)患者采用低劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素(-2b)治療可顯著提高CML患者的完全緩解率，提高CML患者的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率，延長CML患者的生存期。尹貴祥等應(yīng)用小劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素-治療慢性髓細(xì)胞白血病患者14例。結(jié)果表明，治療12個(gè)療程后完全緩解12例，占86%，部分緩解2例，占14%。其中1例在治療過程中病情急變而放棄治療，1個(gè)療程結(jié)束后達(dá)完全緩解4例。

2.2治療急性髓性白血病倪慶仁等應(yīng)用小劑量阿糖胞苷聯(lián)合-干擾素、全反式維甲酸治療低增生性急性髓性白血病患者。結(jié)果表明，在8例患者中，所有病例均獲達(dá)到完全緩解，平均治療時(shí)間為35d，毒副作用較小。由此可見，小劑量阿糖胞苷聯(lián)合-干擾素、全反式維甲酸治療方案治療低增生性急性髓性白血病緩解率較高，平均治療時(shí)間短，緩解期較長，毒副作用相對較少。

3展望

目前，由于阿糖胞苷在臨床應(yīng)用中存在的主要問題是毒副作用大、生物利用度低，使用阿糖胞苷聯(lián)合干擾素等其它藥物治療各種白血病、淋巴瘤等疾病前景廣闊，吸引了越來越多研究者的注意。進(jìn)一步開展阿糖胞苷聯(lián)合干擾素等藥物的治療研究，對于提高阿糖胞苷臨床療效、擴(kuò)展阿糖胞苷應(yīng)用范圍都具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

作者：李斌 單位：濰坊科技學(xué)院