CML白血病診斷成效研討范文

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作者：顏新宇婁世鋒單位：重慶醫科大學附屬第一醫院血液內科重慶醫科大學附屬第二醫院血液內科

隨訪5年的調查結果顯示伊馬替尼治療后累積完全細胞遺傳學緩解（completecytogeneticremission，CCR）率為87％，預計5年生存率為89％，無進展生存率為93％。高達98％的慢性期患者獲得血液學緩解（hematologicalremission，HR），86％的患者獲得細胞遺傳學緩解（cytogeneticremission，CR），持續治療1、2、3和4年后分別只有3．4％、7．5％、4．8％和1．5％的患者會出現病情惡化。然而伊馬替尼治療加速期和急變期cml的有效率明顯降低，其HR／CR分別為53％／26％與29％／15％，通常在1年內復發。

盡管伊馬替尼被認為是目前治療CML最有效的藥物，但研究發現，不同時期CML患者長期服用后有一部分人會產生耐藥性，根據耐藥發生時間可分為原發性耐藥（對最初的治療毫無反應）和繼發性耐藥（在獲得客觀反應后出現療效降低）。伊馬替尼耐藥可定義為治療3個月未達到完全血液學緩解（completehematologicalremission，CHR）；治療6個月未達到CR；治療12個月未達到主要細胞遺傳學緩解（majorcytoge－neticremission，MCR）。耐藥性產生的相關原因包括：BCR／ABL融合基因擴增；信使核糖核酸（mRNA）和蛋白水平過表達；BCR／ABL發生點突變導致酪氨酸激酶再活化；多重耐藥基因表達上調；存在其他的染色體異常或異常獲得性細胞遺傳學畸變；BCR／ABL區附近造血干細胞轉化與基因組不穩定等。而其主要原因是BCR／ABL酪氨酸激酶區ABL的點突變和甾體類受體共激活因子（steroidreceptorcoactivator，SRC）家族激酶的過表達。基于對伊馬替尼合成物ABL區分子結構的認識，新型ABL酪氨酸激酶抑制劑相繼問世。

尼洛替尼的作用機制

尼洛替尼（Nilotinib，商品名Tasigna）是一種新型高親和力的以氨基嘧啶為基礎的ATP競爭性抑制劑，與伊馬替尼一樣，尼洛替尼也是與非活化形態的ABL酪氨酸激酶結合，使P－環折疊覆蓋ATP結合位點，阻斷了底物的結合，不能完成ATP磷酸化，進而抑制酶的催化活性，形成BCR／ABL蛋白的無活性構象。尼洛替尼對表達野生型BCR／ABL蛋白的細胞增殖抑制能力至少比伊馬替尼強20倍，而對伊馬替尼敏感的KBM5和KBM7細胞株，尼洛替尼比伊馬替尼分別強43倍和60倍。在體外，尼洛替尼溶解表達BCR／ABL的細胞的有效性是伊馬替尼的30倍。尼洛替尼對33種伊馬替尼耐藥的BCR／ABL突變細胞株中的32種保持活性，但對T315I突變無效。

尼洛替尼的臨床療效

2007年10月美國FDA批準尼洛替尼用于治療伊馬替尼耐藥和不能耐受伊馬替尼的Ph＋CML慢性期和加速期患者。2010年6月FDA批準將其用于初診的Ph＋CML慢性期患者。

1伊馬替尼耐藥及不耐受伊馬替尼的Ph＋CML

CAMN107AIL01和ENACT這2個Ⅱ期臨床試驗對88名患者（慢性期58名，加速期11名，急變期19名）進行了研究，他們對尼洛替尼的最佳反應是：CHR率為27％，MCR率為12％，CCR率為14％，主要分子學緩解（majormolecularremis－sion，MMR）率為19％。采用伊馬替尼治療的患者至少達到CHR則可能對尼洛替尼的治療有反應；如果伊馬替尼治療未能達到CHR，則預測病情惡化或對尼洛替尼沒反應（P＝0．0021），其總生存率和1年無進展生存率分別為83％和48％，對于慢性期患者的總生存率和1年無進展生存率分別為93％和66％，對于進展期患者的總生存率和1年無進展生存率分別為64％和19％。

1．1CML慢性期在Kantarjian等的Ⅰ期臨床試驗中，納入研究的119名伊馬替尼耐藥Ph＋CML或急性淋巴細胞性白血病（acutelymphocyticleukemia，ALL）患者，口服尼洛替尼50～1200mg，1次／d，或400～600mg，3次／d。17名CML慢性期患者，治療1．4～9．3個月，中位4．9個月，CHR率為92％，93％的患者達到CR，25％達到CCR。在Kantarjian等［13］的Ⅱ期試驗中，280名伊馬替尼耐藥及不耐受患者接受口服尼洛替尼治療，400mg，2次／d。隨訪6個月后，MCR率和CCR率分別為48％和31％，12個月生存率為95％。一個對321名患者超過19個月的隨訪調查提示尼洛替尼可以產生快速而持續的CHR和MCR。分別有94％和59％的患者達到CHR和MCR，78％的患者保持了24個月的MCR。日本一項Ⅰ／Ⅱ期劑量相關性試驗對34名患者進行了研究，該試驗旨在評估尼洛替尼治療伊馬替尼耐藥或不耐受伊馬替尼的Ph＋CML或治療復發／難治性Ph＋ALL的療效、安全性及其藥代動力學特征，治療13～615d，中位293d，6名未獲得CHR的慢性期患者迅速達到CHR，94％的CML慢性期患者獲得了MCR，其CCR率為69％，MMR率為56％。相同的反應在CML進展期也可以觀察到。

1．2CML加速期leCoutre等進行的Ⅱ期臨床試驗評價了尼洛替尼治療對伊馬替尼耐藥和不耐受伊馬替尼的CML加速期患者的有效性。最初，119名患者接受中位期為202d的治療，HR率和MCR率分別為47％和29％，12個月的總體生存率是79％。長期隨訪137名患者的結果確認尼洛替尼可以誘導快速和持續的治療反應，CML加速期的患者（對伊馬替尼的最初治療沒有反應）有顯著有利的風險－效益比，HR率、CHR率、MCR率和CCR率分別為56％、31％、32％和20％，HR的中位期為1個月。24個月后，分別有54％和70％的患者仍然維持著HR和MCR，估計總體生存24個月的可能性為67％。只有9％的患者由于不良反應而停藥。Kantarjian等報道的46名加速期患者中，33名獲得HR，22名獲得CR，其中9名獲得MCR。

1．3CML急變期尼洛替尼也被證實對CML急變期的患者有效。Kantarjian等的Ⅰ期試驗的33名CML急變期患者中，獲得HR、CR、MCR分別為13、9、6人。1項Ⅱ期臨床試驗報道了對于136名CML急變期的患者使用尼洛替尼治療的安全性和有效性的數據，結果表明其HR率、MCR率及CCR率分別為21％、40％及29％。在12個月中，患者總體生存率為42％。然而，超過一半的患者由于病情惡化而停藥。

2初次治療的CML

Martinelli等的Ⅱ期臨床試驗旨在將尼洛替尼作為一線藥物治療以前沒有接受過治療的慢性期患者，并對尼洛替尼的有效性進行評價，該試驗包括73名患者，隨訪210d。意向治療分析表示，3個月和6個月的CHR率分別為100％和98％，CCR率分別為78％和96％。尼洛替尼的細胞遺傳學反應和分子反應明顯快于伊馬替尼。只有1個T315I突變的患者在6個月時進展到加速期。

尼洛替尼的耐受性

最常見的與應用尼洛替尼相關的3或4級不良事件主要是血液學改變，leCoutre等進行的Ⅱ期臨床試驗中，常見的3級及以上的血液學不良事件是血小板減少（占35％）和中性粒細胞減少（占21％），3級及以上的膽紅素和脂酶升高發生率分別為18％和9％，這些不良事件導致1例患者停藥。非血液學不良事件報告的嚴重程度為輕度或中度。Koren－Michowitz等［11］的研究中出現的血液學不良事件包括血小板減少癥（占27％，其中3～4級占13％）和白細胞減少（占18％，其中3～4級占10％）。Kantarjian等報道的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中，3～4級中性粒細胞減少和血小板減少所占百分比分別為50％和28％，持續的中位時間分別為15d和22d，在一定情況下需要輸注造血生長因子和血小板進行支持治療的患者所占百分比分別為5％和10％。血清生化指標異常多為輕度或中度。3～4級丙氨酸轉氨酶（alanineaminotransferase，ALT）和天冬氨酸轉氨酶（aspar－tateaminotransferase，AST）升高的發生率分別為1％和4％。3～4級膽紅素和脂酶升高的發生率分別為9％和14％。這些異常具有自限性，胰腺炎的發生率為1％。

與尼洛替尼相關的非血液學不良事件包括：皮疹（28％）、惡心和瘙癢（24％）及頭痛與疲勞（19％）。臨床上報道的不良事件還包括：胸腔積液、心包積液、肺水腫、左心室功能不全。服用尼洛替尼8d以內的QTcF間期（即采用Fridericia公式校正QT間期的測量值）穩定，平均改變5ms。對一系列異常心電圖序列進行分析，測量完全QTcF間期超過500ms的發生率為1％。共有4名患者在研究過程中或停藥28d內死亡，其中，1例死于心肌梗死，1例死于冠狀動脈疾病，2例死于敗血癥。因此，心臟病未得到控制及既往曾出現或以后可能出現QTc延長的患者應慎用，異常低鉀或低鎂的患者、先天性長QT綜合征患者以及接受抗心律失常藥或其他可能導致QT延長藥物治療的患者也應慎用。在服用尼洛替尼前必須糾正患者的低鉀或低鎂血癥，治療過程中密切監測其對QTc間期的影響，推薦在初始治療前做基線超聲心動圖檢查。尼洛替尼應于進餐至少2h后服用，服藥1h內不得進食。

結論

伊馬替尼的臨床應用使CML的治療有了突破進展，但治療5年后僅有65％的慢性期患者保持CCR。尼洛替尼被認為是許多伊馬替尼耐藥患者二線治療的有效藥物。尼洛替尼治療各期CML時，安全、有效，然而，仍有部分伊馬替尼耐藥患者在使用尼洛替尼治療后未達到CR，并難以維持多數進展期患者的緩解。因此，對尼洛替尼治療無效和CML進展期患者的治療方面應該考慮造血干細胞移植。同時，尼洛替尼對T315I突變無效，如尼洛替尼與其他藥物聯合使用可能會克服其耐藥現象。綜上所述，尼洛替尼對各期CML均有顯著療效，它有可能取代伊馬替尼成為治療CML的一線藥物。