催乳素與乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的研究范文

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摘要：乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤。腫瘤細胞生長受體內(nèi)多種激素的調(diào)控。內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌的主要治療手段之一，但內(nèi)分泌耐藥卻是導致治療失敗的主要臨床原因。高催乳素水平可以增加女性患侵襲性乳腺癌的風險，催乳素通過與催乳素受體結(jié)合激活下游的信號通路影響內(nèi)分泌治療參與耐藥。本文就乳腺癌內(nèi)分泌耐藥與催乳素的聯(lián)系進行綜述，相信催乳素及其受體的研究將為乳腺癌的治療提供重要的方向。

關鍵詞：乳腺腫瘤／藥物療法；催乳素／藥理學；他莫昔芬／藥理學；受體，雌激素／分析；藥物耐受性；綜述

乳腺癌發(fā)病率位列我國女性惡性腫瘤之首。在全球女性中，乳腺癌也是發(fā)病和死亡均居首位的惡性腫瘤［1］，約占癌癥死亡總例數(shù)的15％。乳腺癌的治療，除手術和化療等方法外，內(nèi)分泌治療也是常用的方法。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體（estrogenreceptor，ER）陽性者50％～60％對內(nèi)分泌治療有效，ER和孕激素受體（progesteronereceptor，PR）均陽性者內(nèi)分泌治療有效率可達＞75％，而ER和PR均為陰性者，有效率僅為10％左右［2］。內(nèi)分泌治療失敗的主要原因是患者在治療期間出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥普遍存在于ER和PR均陰性的乳腺癌患者中，在激素受體陽性的患者中，也有相當一部分存在原發(fā)性耐藥，而內(nèi)分泌治療一段時間之后，幾乎所有患者都會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。因此內(nèi)分泌耐藥是乳腺癌治療中亟待解決的重要問題。催乳素（prolactin，PRL），又稱促乳素或催乳激素，在乳腺癌發(fā)病機制中的作用越來越受到重視。流行病學調(diào)查已經(jīng)證實，乳腺癌確診之前循環(huán)中的PRL水平升高與轉(zhuǎn)移性乳腺癌相關［3］。乳腺細胞可以通過自分泌或旁分泌PRL促進細胞增殖，抑制細胞凋亡。PRL受體（prolactinreceptor，PRLR）存在于乳腺組織中，在多數(shù)ER＋和ER－腫瘤中，乳腺癌細胞和乳腺癌組織中PRL及PRLR的表達水平升高［4］。何偉等［5］研究表明，PRL對人乳腺癌T47D細胞增殖具有生長促進作用，加快細胞生長周期的轉(zhuǎn)化且呈現(xiàn)劑量和時間依賴效應。而敲低長PRLR基因抑制乳腺癌在肺和肝臟的轉(zhuǎn)移擴散，表明長PRLR基因在乳腺癌轉(zhuǎn)移中起重要作用［6］。這些研究數(shù)據(jù)都說明，催乳素與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關系。已知ER的配體非依賴性激活是內(nèi)分泌治療耐藥的機制之一，也有證據(jù)表明，在體外PRL可以通過這種機制引起內(nèi)分泌耐藥［7］。O’Leary等［8］研究表明，在體內(nèi)PRL也可以在不存在雌激素配體的情況下激活ER，引起內(nèi)分泌耐藥。本文對催乳素和乳腺癌內(nèi)分泌耐藥之間的聯(lián)系作一綜述。

1內(nèi)分泌耐藥機制

內(nèi)分泌耐藥主要分為原發(fā)性耐藥與繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥機制主要有組蛋白去乙?；揎椧餎R表觀沉默、ER基因突變（如ERα351位酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘於彼幔⒋偈顾舴遥╰amoxifen，TAM）表現(xiàn)出激動劑作用從而促使腫瘤生長、雌激素受體α（雌激素受體alpha，ERalpha，ESR1）和p21激活激酶1（p21activatedkinase1，Pak1）等基因突變以及芳香化酶基因多態(tài)性等［8］，ESR1和Pak1等基因突變在雌激素受體陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥中具有重要作用［9］。繼發(fā)性耐藥與ERα的表達和功能下調(diào)、ERα陽性乳腺癌的ERβ過表達、配體非依賴性激活生長因子受體［包括表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）、胰島素樣生長因子1受體（insulinlikegrowthfactor1receptor，IGF1R）、人表皮生長因子受體2（epidermalgrowthfactorreceptor，HER2）］或細胞內(nèi)激酶［如絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）］、蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）磷酸化導致的下游信號轉(zhuǎn)導途徑激活而使膜受體ER磷酸化引起基因轉(zhuǎn)錄有關，纖維母細胞生長因子受體1（fibroblastgrowthfactorreceptor1，F(xiàn)GFR1）基因陽性與乳腺癌耐藥也有關［1011］。在內(nèi)分泌耐藥機制中ER缺失占15％～20％，ER突變僅占＜1％［12］。

2催乳素參與內(nèi)分泌耐藥的機制

催乳素是一種由腺垂體腺嗜酸細胞分泌的蛋白質(zhì)激素。主要作用為促進乳腺發(fā)育生長，刺激并維持泌乳。其分泌受下丘腦催乳素抑制因子（prolactinreleaseinhibitingfactor，PIF）、催乳素釋放因子（prolactinreleasingfactor，PRF）及其他激素的調(diào)節(jié)，又能通過短環(huán)路反饋進行自我調(diào)節(jié)。PRL主要通過與其受體PRLR結(jié)合，激活JAK2STAT5、rasrafMEKERK1／2和RasPI3K等下游信號通路，參與內(nèi)分泌治療耐藥。

2．1JAK／STAT通路PRL的生理功能主要通過PRLRJAK／STAT5信號通路介導，催乳素與受體結(jié)合誘導受體二聚化和JAK2激活，JAK激活后催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化修飾，JAK激酶催化受體上的STAT蛋白發(fā)生磷酸化修飾，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進入細胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，增加ER轉(zhuǎn)錄。通過這種機制，PRL可以增強雌激素敏感性，促進腫瘤分化和降低治療敏感性。

2．2RasRaf和RasPI3K信號通路PRL可以在缺乏雌激素時協(xié)同IGFI和EGF家族配體結(jié)合到細胞膜表面的酪氨酸激酶受體（receptortyrosinekinase，RTK）后，RTK通過其酪氨酸激酶活性分別激活2個關鍵的信號轉(zhuǎn)導分子：小G蛋白Ras和激酶PI3K，再由Ras和PI3K共同激活下游關鍵分子哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）。激活后的mTOR蛋白促使底物磷酸化促進基因轉(zhuǎn)錄，活化ER基因上的非配體依賴的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)（ligandindependentactivationfunction1，AF1），誘導ERα的磷酸化，促進乳腺癌細胞增殖和侵襲，導致內(nèi)分泌治療耐藥。RasRafERK1／2通路也可以直接誘導轉(zhuǎn)錄。

2．2．1RasRaf信號通路PRL可以啟動HER2的磷酸化。Knuefermann等［13］研究證實，由HER2激發(fā)的PI3K／AKT信號通路在乳腺癌細胞的多藥耐藥中起重要作用，同時PRL通過激活Ras蛋白來活化Raf，Raf被激活后，其C端催化區(qū)能與MEK結(jié)合，并使其催化區(qū)第Ⅷ亞區(qū)中2個Ser磷酸化，從而使MEK激活，活化的MEK通過其N端區(qū)域與ERKs直接連接，激活ERK，ERK包括ERK1和ERK2，磷酸化激活的ERK1／2由細胞質(zhì)進入細胞核內(nèi)，參與細胞增殖與分化、細胞癌變等多種生物學反應。

2．2．2RasPI3K信號通路早在1998年Yamauchi等［14］在用PRLR轉(zhuǎn)染的細胞中，發(fā)現(xiàn)催乳素使胰島素受體底物（insulinreceptorsubstrate，IRS）磷酸化，而且這和PI3K激酶的亞單位調(diào)節(jié)有關，PI3激酶通過生成磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol3phosphate，PI3P）作為第二信使進一步激活蛋白激酶B（proteinkinasesB，PKB或AKT），是PI3K重要的下游分子，對于調(diào)控細胞的生長、增殖、存活以及糖代謝都起著十分重要的作用，通過PI3K／AKT通路來發(fā)揮作用進而活化下游的靶蛋白mTOR［15］。mTOR蛋白是細胞生長和增殖的關鍵調(diào)節(jié)分子，激活后的mTOR蛋白促使蛋白翻譯過程中關鍵性的調(diào)節(jié)因子磷酸化，導致核糖體蛋白合成增加。PI3K／AKT信號通路的增強是乳腺癌激素抵抗的原因之一。

2．2．3RasRaf和RasPI3K信號通路相互作用PRL激活MAPK／ERK通路需要PI3K／AKT通路［16］。PI3K能直接磷酸化PRex1酶，激活ras相關的c3肉毒素底物1（rasrelatedc3botulinumtoxinsubstrate1，Rac1），形成RacGTP，能進一步激活p21activatedkinase（PAK），PAK能直接激活Raf／MEK／ERK［17］，所以PI3K可以繞開AKT對MEK／ERK進行調(diào)節(jié)。PAK1除通過Raf／MEK／ERK通路作用之外，也能磷酸化ER并促進其轉(zhuǎn)錄功能，從而上調(diào)cyclinD1表達和促進激素依賴性的乳腺癌細胞生長；或是通過上調(diào)VEGF表達，促進血管生成，利于腫瘤轉(zhuǎn)移［18］。在無轉(zhuǎn)移潛能的乳腺癌細胞研究中，過表達持續(xù)激活的PAK1會促進細胞遷移和增殖；PRL通過誘導PAK1協(xié)同ER的過表達以拮抗藥物他莫昔芬［19］。

2．2．4FAK和Src激酶家族乳腺癌進展很大程度上取決于細胞運動和細胞骨架肌動蛋白的改變能力。近年研究發(fā)現(xiàn)，肌動蛋白需要結(jié)合在細胞膜上，隨后需要局部黏著斑激酶（focaladhesionkinase，F(xiàn)AK）介導細胞外基質(zhì)的牢固粘附，這些過程由cSrc調(diào)節(jié)［20］。在催乳素作用下，刺激乳腺癌細胞中cSrc和FAK的表達和磷酸化，增強乳腺癌細胞運動。這一發(fā)現(xiàn)擴大了催乳素對乳腺癌細胞作用的理解，提示其與乳腺癌進展相關的新途徑。

3內(nèi)分泌治療耐藥新進展

隨著越來越多內(nèi)分泌治療耐藥機制的提出，更多的藥物可以用于內(nèi)分泌耐藥后的治療，如AKT／mTOR通路活性增加是來曲唑和氟維司群耐藥性的主要機制，mTOR抑制劑依維莫司能阻斷PI3K／AKT／mTOR通路，臨床前研究表明，他莫昔芬＋依維莫司、依西美坦＋依維莫司聯(lián)合用藥較對照組的中位總生存（overallsurvival，OS）均有改善，mTOR抑制劑與內(nèi)分泌治療相結(jié)合可以作為芳香化酶抑制劑耐藥患者的治療方法［21］。周期蛋白依賴性激酶（cyclindependentkinases，CDK）是治療乳腺癌的新靶點，CDK4／6抑制劑阻斷細胞周期，palbociclib和ribociclib已被FDA批準為晚期激素受體陽性乳腺癌的一線治療。TGFβ2型受體削弱雌激素反應，賦予他莫昔芬抗性［22］，針對TGFβ和MAPK抑制劑的雙重抑制劑正在研究中，該類抑制劑也許在內(nèi)分治療耐藥的患者中有效［23］。Palbociclib聯(lián)合氟維司群是一種治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌（HR＋／HER2－）內(nèi)分泌耐藥的有效組合［24］。PRL誘導PAK1。PAK1作為PRL和雌二醇（estradiol，E2）作用的共同途徑協(xié)同ER刺激腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，誘導他莫昔芬耐藥。阿根廷分子腫瘤實驗室研發(fā)出特異性Rac1抑制劑1A116，抑制PAK1活性，恢復他莫昔芬耐藥細胞的藥物敏感性［25］。研究表明，減少EGR1蛋白水平，能與抗雌激素協(xié)同抑制乳腺癌的細胞增殖，有望成為預防或逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的重要靶標［26］。乳腺細胞分泌的催乳素不能由作用于垂體水平的多巴胺激動劑來控制，需要研究一種特殊類型的藥物用于阻斷PRL受體來減少內(nèi)源性PRL。Howell等［27］發(fā)現(xiàn)，催乳素受體拮抗劑Δ19G129RhPRL阻礙PRLR的激活，促使ER＋和ER－的乳腺癌細胞凋亡，增加多柔比星和紫杉醇在體外的細胞毒性作用，提出細胞毒素類藥物和Δ19G129RhPRL合理結(jié)合可以提高治療效果。美國Huntsman研究所采用PRLR抑制劑和單克隆抗體聯(lián)合生成LFA102治療73例轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastaticbreastcancer，MBC）或轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastaticcastrateresistantprostatecancer，mCRPC）患者中發(fā)現(xiàn)，LFA102作為單一療法沒有顯示抗腫瘤活性［28］。研究發(fā)現(xiàn)，新型抗PRLR抗體藥物偶聯(lián)物（antibodydrugconjugates，ADC）將ADC攜帶的細胞毒素藥物快速釋放入細胞內(nèi)溶酶體，同時釋放的活性藥物也能夠從靶細胞滲透到相鄰的抗原陰性細胞，可引起所謂的旁觀者殺傷，結(jié)果顯示，ADC在體內(nèi)、外表現(xiàn)出抗腫瘤活性［29］。

4總結(jié)

綜上所述，PRL與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及內(nèi)分泌治療耐藥密切相關，抑制催乳素可以增強乳腺癌細胞對藥物的敏感性。但是目前針對降低催乳素水平對乳腺癌內(nèi)分泌耐藥患者的預后有無影響尚缺乏臨床數(shù)據(jù)。目前催乳素靶向治療藥物仍然處于實驗階段，真正進入臨床應用還面臨許多挑戰(zhàn)，繼續(xù)探究催乳素及其靶向治療在乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機制中的作用，對其可能成為臨床克服內(nèi)分泌治療耐藥方法起重要的作用，即有可能成為非常有潛力的乳腺癌內(nèi)分泌治療新的治療靶點。

參考文獻：

［1］邵志敏．走進新時代：乳腺癌診療30年進展［J］．實用腫瘤雜志，2016，31（3）：195－200．

［2］劉克?，曹仁賢．乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的體外研究進展［J］．實用腫瘤雜志，2014，29（5）：494－498.

［5］何偉．乳腺癌中催乳素受體相關microRNA表達譜及其調(diào)控網(wǎng)絡的研究［D］．南京：南京醫(yī)科大學遺傳學系，2013．

作者：楊昊；楊珊珊；劉爾鈺；趙文輝 單位：哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科