探析左下肢靜脈血栓形成治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)范文

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摘要：為探討1例左下肢深靜脈血栓形成患者導(dǎo)管溶栓與抗凝治療的合理性及藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程，臨床藥師根據(jù)患者的基本情況、出凝血指標(biāo)變化、溶栓與抗凝藥物作用特點(diǎn)，協(xié)助臨床醫(yī)師制定溶栓與抗凝治療方案，并對該病歷進(jìn)行療效和不良反應(yīng)的觀察，結(jié)果顯示患者在使用肝素聯(lián)合尿激酶導(dǎo)管溶栓抗凝后效果不佳，改用比伐盧定導(dǎo)管溶栓后，活化部分凝血活酶時間達(dá)標(biāo)，患者癥狀改善。患者的溶栓與抗凝癥狀得到有效的控制，治療過程中未發(fā)生明顯的藥物不良反應(yīng)，證明比伐盧定導(dǎo)管溶栓有效。

關(guān)鍵詞：臨床藥師；深靜脈血栓；導(dǎo)管溶栓；抗凝治療

深靜脈血栓形成（deepveinthrombosis，DVT）是臨床常見病和多發(fā)病[1]，也是發(fā)生肺栓塞的高危因素。肺栓塞可嚴(yán)重威脅生命，同時，其遠(yuǎn)期并發(fā)癥——血栓后綜合征（post-thromboticsyndrome，PTS）也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2-4]。在美國，每年發(fā)病人數(shù)約60萬人[5]，國內(nèi)DVT的發(fā)病率還沒有較為確切的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但有資料顯示，DVT是一種血管外科常見病，并逐年增加趨勢。目前，DVT的治療手段主要包括抗凝、溶栓、手術(shù)等[6]。美國胸科醫(yī)師學(xué)會（AmericanCollegeofChestPhysicians，ACCP）了第10版靜脈血栓栓塞（VTE）抗栓治療指南[7]，推薦深靜脈血栓以抗凝治療為主，但單純抗凝治療存在很高的PTS發(fā)生率和DVT復(fù)發(fā)率，而溶栓治療可以使血栓溶解、血流恢復(fù)、癥狀緩解，并降低PTS發(fā)生風(fēng)險，在DVT治療中仍占有重要地位。本文就臨床藥師參與1例左下肢深靜脈血栓形成患者的導(dǎo)管溶栓與抗凝治療過程，對該患者溶栓與抗凝方案進(jìn)行評估與監(jiān)護(hù)，并對比伐盧定的使用進(jìn)行了探討分析，以供臨床參考。

1病例資料

患者，男性，68歲，身高167cm，體重65kg，主因“左下肢腫脹3d”于2017年4月13日入院，患者3d前無明顯誘因出現(xiàn)左下肢腫脹，伴有乏力，無明顯麻木、疼痛，無胸悶、心悸，無下肢活動障礙，無發(fā)熱等不適。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查彩超提示下肢深靜脈血栓形成，予以“血栓通”治療（具體用量不詳），并建議轉(zhuǎn)至本院血管外科。既往有高血壓病史10余年，最高血壓170～180/110mmHg（1mmHg＝133.2Pa），目前口服硝苯地平控釋片30mgqd，未規(guī)律監(jiān)測血壓。吸煙40余年，最多每日1包，未戒煙。否認(rèn)藥物、食物過敏史。入院查體：BP156/84mmHg，左下肢腫脹，可見少量靜脈曲張，可見斑點(diǎn)樣的色素沉著，雙側(cè)皮溫基本對稱，膝關(guān)節(jié)以上20cm周徑左側(cè)54cm，右側(cè)39cm，膝關(guān)節(jié)以下15cm周徑左側(cè)39.5cm，右側(cè)34cm。雙側(cè)股動脈搏動可，基本對稱，左足背動脈較對側(cè)減弱。本院急診下肢血管彩超提示“髂總、髂外、股總、股深、股淺、腘靜脈、脛后、腓靜脈STENISIS100%，左小腿肌間靜脈STENISIS100%”。入院診斷：①下肢深靜脈血栓形成；②高血壓3級（極高危組）。

2主要治療經(jīng)過與監(jiān)護(hù)

患者入院后完善相關(guān)檢查，排除腫瘤、風(fēng)濕性疾病以及自身血栓調(diào)節(jié)指標(biāo)異常，于2017年4月14日在局麻下急診行ANGIOJET左下肢深靜脈吸栓及造影術(shù)，術(shù)前造影見髂總靜脈以下血栓形成，髂靜脈閉塞，周圍大量側(cè)枝開放，吸栓術(shù)后造影見髂靜脈部分開通，但管腔明顯變窄，予球囊擴(kuò)張髂靜脈，再次造影見髂靜脈狹窄無明顯改善，髂靜脈及以下血栓殘留，置入溶栓導(dǎo)管于髂總靜脈開口處，予行經(jīng)導(dǎo)管接觸性溶栓（CDT）與經(jīng)鞘管抗凝治療。術(shù)中給予尿激酶25萬U噴灑，術(shù)后給予8萬Uq3h泵注溶栓治療，同時給予肝素鈉注射液0.16萬Uq3h鞘管內(nèi)泵注抗凝治療，同時監(jiān)測出凝血指標(biāo)與有無出血表現(xiàn)（見表1）。4月17日，患者左下肢腫脹較前無明顯減輕，張力較前明顯增加，復(fù)查下肢血管彩超提示“左側(cè)髂總、髂外靜脈閉塞，左股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈血流緩慢，左腘靜脈、脛后、腓靜脈閉塞”，擬改用比伐盧定代替普通肝素鞘管內(nèi)抗凝，臨床藥師認(rèn)為比伐盧定用于DVT屬于超說明書用藥，且目前無統(tǒng)一劑量標(biāo)準(zhǔn)，建議醫(yī)師應(yīng)告知患者知情同意，醫(yī)師予采納，協(xié)同臨床藥師向患者介紹了病情與藥物相關(guān)信息，獲得其知情同意后，給予比伐盧定0.12g負(fù)荷劑量1h泵注后，以0.04gq3h持續(xù)鞘管內(nèi)泵注，共8組。4月18日繼續(xù)用回普通肝素，加量至0.31萬Uq3h，尿激酶加量至10萬Uq3h。4月19日醫(yī)師考慮治療效果差，擬行髂靜脈支架置入術(shù)，予停溶栓，抗凝治療改利伐沙班20mgqd，次日開始口服，藥師考慮患者目前仍處于急性期，建議給予負(fù)荷劑量15mgbid，用足3周更合適，醫(yī)師予采納，但患者拒絕行髂靜脈支架置入術(shù)，擬保守治療，予帶藥出院，藥師給予用藥指導(dǎo)，告知3周后改用20mgqd維持，日常注意觀察有無出血表現(xiàn)。患者住院期間臨床藥師密切關(guān)注其出凝血指標(biāo)動態(tài)變化，患者無出血不良事件發(fā)生。

3分析與討論

3.1DVT患者溶栓治療方案評價及藥學(xué)監(jiān)護(hù)對DVT患者溶栓治療可迅速溶解血栓，使主干靜脈及時恢復(fù)通暢，且開放大量的側(cè)支靜脈，改善靜脈回流，減輕患者疼痛及下肢水腫等癥狀，可顯著提高患者生活質(zhì)量。各種溶栓藥物在安全性、療效、纖維蛋白特異性和價格上有所不同。鏈激酶比尿激酶或阿替普酶有更高的出血癥發(fā)生率，同時還有免疫原性和變態(tài)反應(yīng)性，故目前臨床少用[8]。阿替普酶比尿激酶有更強(qiáng)的纖維蛋白特異性，故療效、安全性比尿激酶高，但阿替普酶價格昂貴。故尿激酶成為目前我國臨床常用的溶栓藥物[9]。該患者屬于急性期混合型DVT，符合溶栓治療的適應(yīng)證。溶栓治療首先要排除禁忌證，禁忌證包括：近3個月內(nèi)有顱腦、胃腸等活動性內(nèi)出血史或腦梗死史；近4周內(nèi)有嚴(yán)重外傷史或接受過大手術(shù)者；難以控制的高血壓（收縮壓＞180mmHg，舒張壓＞110mmHg）；有凝血功能障礙者等。此患者沒有溶栓治療的禁忌證。患者入院后使用尿激酶64萬U•d－1溶栓4d，患者左下肢腫脹較前無明顯減輕，張力較前明顯增加，復(fù)查下肢血管彩超提示左側(cè)髂總、髂外靜脈閉塞，左股總靜脈、股淺靜脈和股深靜脈血流緩慢，左脛后、腓靜脈閉塞。經(jīng)過臨床藥師和醫(yī)師的共同討論，該患者溶栓效果欠佳，根據(jù)《2012年深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[10]，尿激酶維持量為60～120萬U•d－1，持續(xù)48～72h，必要時持續(xù)5～7d，該患者使用尿激酶64萬U•d－1溶栓4d后效果欠佳，加上溶栓治療后未發(fā)現(xiàn)出血反應(yīng)，纖維蛋白原（FIB）均高于1g•L－1，故尿激酶加量到80萬U•d－1繼續(xù)溶栓。溶栓治療的主要并發(fā)癥是出血，最嚴(yán)重的是顱內(nèi)出血，需要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，同時應(yīng)注意使用后過敏反應(yīng)、皮疹及支氣管痙攣的發(fā)生。治療過程中臨床藥師應(yīng)關(guān)注患者皮溫、腫脹程度及疼痛的改善，另外溶栓治療過程中須監(jiān)測血漿FIB和凝血酶時間（TT），F(xiàn)G＜1.0g•L－1時應(yīng)停藥，TT的INR應(yīng)控制在2.0～3.0。

3.2比伐盧定用于DVT的研究及評價該患者4月14日起給予治療量的尿激酶＋肝素3d后，各項(xiàng)指標(biāo)未見改善，如APTT值一直未達(dá)到目標(biāo)值的1.5～2.5倍；癥狀未改善（左下肢腫脹仍然較前無明顯減輕，張力較前明顯增加）；復(fù)查下肢血管彩超仍提示左側(cè)髂總、髂外靜脈閉塞，左股總靜脈、股淺靜脈和股深靜脈血流緩慢，左脛后、腓靜脈閉塞。故于4月17日改用比伐盧定抗凝治療2d，患者各種指標(biāo)均有所改善，如APTT均值維持在54.52s左右，癥狀也達(dá)到改善（左下肢腫脹較前明顯減輕，張力下降）。目前，比伐盧定批準(zhǔn)用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）抗凝的治療，Lincoff等[11]證明比伐盧定在PCI抗凝的治療較肝素療效、安全性更好，同時可以顯著減少嚴(yán)重出血事件。此外，比伐盧定使用方便，不需密切重復(fù)監(jiān)測凝血功能，還可以避免肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）的發(fā)生。但是，目前比伐盧定尚未批準(zhǔn)用于DVT的治療，國外僅有少數(shù)用于DVT的研究報道，且劑量不統(tǒng)一，但均建議監(jiān)測指標(biāo)為APTT保持在目標(biāo)值的1.5～2.5倍。Martinez等[12]報道了廣泛血栓患者使用依諾肝素診斷為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥后，改用比伐盧定聯(lián)合阿替普酶溶栓抗凝治療，比伐盧定劑量在0.06～0.072mg/（kg•h），10d后復(fù)查B超，患者血栓基本溶解，患者指標(biāo)得到有效改善；Janjua等[13]報道了術(shù)后上肢DVT與活動性肺栓塞并發(fā)的患者，由于HIT或者有腦出血高危風(fēng)險而選擇給予比伐盧定治療后[負(fù)荷劑量0.75mg•kg－1，維持劑量0.15mg/（kg•h）]，沒有血栓事件的發(fā)生；UNBLOCK文獻(xiàn)報道[14]比伐盧定[0.125mg•kg－1負(fù)荷，0.125mg/（kg•h）維持劑量]用于兒童DVT治療是安全、有效的。而比伐盧定作為HIT患者抗凝的藥物選擇，指南推薦的劑量為0.15～0.2mg/（kg•h），劑量范圍基本與導(dǎo)管溶栓病例報道的劑量相似。綜上，比伐盧定用于DVT患者的臨床數(shù)據(jù)較少，仍需更大量數(shù)據(jù)來研究比伐盧定在DVT患者中的有效性、安全性。

3.3DVT患者抗凝方案評價及藥學(xué)監(jiān)護(hù)抗凝是DVT的基本治療手段，可抑制血栓蔓延，有利于血栓自溶和管腔再通，從而減輕癥狀，降低肺栓塞的發(fā)生率和病死率，但是單純抗凝不能有效消除血栓、降低PTS。該患者使用肝素注射液抗凝治療，因肝素注射液治療劑量個體差異較大，使用時必須監(jiān)測凝血功能，一般采用靜脈持續(xù)給藥。根據(jù)《2012年深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[10]肝素注射液起始劑量為80～100U•kg－1靜脈推注，之后以10～20U/（kg•h）靜脈泵入，以后每4～6h根據(jù)APTT再調(diào)整，使APTT的INR保持在1.5～2.5倍（55～90s）。該患者肝素注射液0.23萬Uq3h抗凝3d，APTT一直未達(dá)標(biāo)，加量至0.31萬Uq3h后達(dá)標(biāo)，劑量調(diào)整是合適的。該患者為非腫瘤首次不明原因的DVT，ACCP-10指南推薦對于非腫瘤的DVT患者抗凝治療建議采用新型抗凝藥物，其次是維生素K拮抗劑，最后是低分子肝素。首發(fā)原因不明DVT合并輕到中度出血風(fēng)險患者，3個月抗凝治療完成后，需根據(jù)性別和D-二聚體判斷是否需要延長抗凝治療。該患者出院后改用新型口服抗凝藥利伐沙班，該藥建議急性期使用15mgbid負(fù)荷劑量3周后改為20mgqd維持，故出院時臨床藥師指導(dǎo)患者服用利伐沙班片注意3周后調(diào)整劑量，日常監(jiān)測是否出現(xiàn)牙齦出血、皮膚淤斑、尿色變紅、出現(xiàn)黑便等出血情況，3個月后復(fù)查判斷是否需要延長抗凝治療。

4小結(jié)

臨床藥師通過參與1例急性混合型DVT患者溶栓與抗凝治療的用藥監(jiān)護(hù)，協(xié)助臨床制定了合理的藥物方案，并對患者用藥進(jìn)行詳細(xì)的監(jiān)護(hù)，保證了該例患者治療的有效性與安全性。同時該患者使用比伐盧定治療DVT效果明顯且安全性較好，為臨床DVT的抗凝治療提供了理論依據(jù)。由此提示臨床藥師，在實(shí)踐工作中應(yīng)注重利用自身藥學(xué)優(yōu)勢，積極針對此類治療風(fēng)險高的急危重患者進(jìn)行合理有效的用藥評估與監(jiān)護(hù)，對于改善患者預(yù)后，保障患者的用藥安全能夠起到積極作用。

參考文獻(xiàn)

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[10]常光其，陳翠菊，陳忠，等.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2版）[J].中華外科雜志，2012，7（50）611-614.

作者：黃麗云 閆佳佳 單位：海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院