抗寨卡病毒的中藥活性成分的篩選范文

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摘要:目的利用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計試圖找出在理論上能夠?qū)φ?a href="http://www.ruiyinglinkage.com/yixuezazhi/zhongcaoyaozazhi/719846.html" target="_blank">病毒有治療作用的藥物。方法利用藥物設(shè)計軟件DiscoveryStudio2017，將中藥活性成分的數(shù)據(jù)庫(traditionalChinesemedicinedatabase)TCMD-21611中的化合物與受體蛋白進(jìn)行分子模擬對接。結(jié)果篩選了目前已知結(jié)構(gòu)的中藥有效成分21611個化合物，打分較高的有431個，同時對這些化合物所存在的植物種數(shù)進(jìn)行了分析。進(jìn)一步通過柔性對接，選出了57個打分較高的化合物，并對這些化合物的中藥歸屬進(jìn)行了分析，最后經(jīng)ADMET活性預(yù)測篩選，最終確定5個化合物可以作為治療該病毒的活性成分。結(jié)論篩選出可能對抗寨卡病毒有效的中藥有:丹參、胡盧巴、梔子、烏拉爾地衣、庵摩勒、檸檬皮。

關(guān)鍵詞:寨卡病毒;受體蛋白;篩選;活性成分

自2016年以來，寨卡病毒來勢兇猛，危害巨大。世界衛(wèi)生組織聲明，經(jīng)過全世界的調(diào)查研究并確認(rèn)，寨卡病毒就是巴西新生兒的小頭畸形癥的直接元兇［1-3］，該病毒防范困難，傳播方式廣泛［4-6］。寨卡病毒可以通過伊蚊傳播，也可以通過性傳播和母嬰傳播，其中伊蚊傳播為主要傳播方式。能夠傳播寨卡病毒的伊蚊分布在世界各地，因此寨卡病毒可能傳播到更多的國家和地區(qū)［7-8］。目前臨床上更加緊迫的是沒有有效疫苗預(yù)防，也沒有特效藥治療該病毒［9-12］。因此，預(yù)防和治療寨卡病毒已成為世界研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。本實(shí)驗主要借助計算機(jī)輔助藥物設(shè)計軟件對寨卡病毒的蛋白5RIE與中藥分子庫的化合物進(jìn)行虛擬對接，試圖找到能夠用于治療寨卡病毒的特效藥。

1材料與方法

1.1儀器HPZ840工作站(美國惠普公司)，聯(lián)想M901HSWY微機(jī)客戶端(中國聯(lián)想集團(tuán)公司)。

1.2材料TraditionalChineseMedicineDatabase(TCMD-21611)數(shù)據(jù)庫，寨卡蛋白5RIE(PDB數(shù)據(jù)庫);Dis-coveryStudio2017R2(美國BIOVIA公司)，Lib-dock———最快的分子對接技術(shù)，F(xiàn)lexibleDoc-king———全柔性分子對接技術(shù)、化合物成藥性評價(ADMET)等模塊。

1.3實(shí)驗方法

2結(jié)果

2.1Libdock—病毒晶體結(jié)構(gòu)與分子結(jié)構(gòu)處理與準(zhǔn)備在中藥活性成分化合物庫TCMD-21611中共含21611個已知結(jié)構(gòu)的化合物，將這些小分子作為配體準(zhǔn)備與5IRE蛋白對接。對接前先將5IRE晶體蛋白去水、加氫，并定義蛋白復(fù)合物所在的位點(diǎn)作為結(jié)合的靶標(biāo)位點(diǎn);再將21611個化合物的二維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變成三維結(jié)構(gòu);然后準(zhǔn)備配體;使21611個已知結(jié)構(gòu)的化合物形成126591不同構(gòu)象的化合物，最后將這些小分子與5IRE蛋白進(jìn)行對接。

2.2LibDock-受體-配體的分子剛性對接對21611個已知結(jié)構(gòu)的化合物形成的126591個不同構(gòu)象進(jìn)行對接是一個很費(fèi)時間的工作，為此我們采用DiscoveryStudio2017中的Libdock—最快的分子對接技術(shù)將TCMD-21611中的21611個已知化合物與寨卡病毒的5IRE蛋白分子進(jìn)行剛性對接，通過分析對接結(jié)果的打分、氫鍵觀察、熱圖等因素，綜合打分，篩選出分?jǐn)?shù)最高的小分子化合物431個。

2.3FlexibleDocking分子對接技術(shù)為了將選出分值較高的配體小分子和受體蛋白精確地對接，以便得到更精細(xì)的結(jié)果，采用小分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換對接技術(shù)相同的ligand準(zhǔn)備技術(shù)，對接前先將化合物的二維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變成三維的，然后準(zhǔn)備配體使431個已知結(jié)構(gòu)的化合物形成32546個不同構(gòu)象的化合物，最后將這些小分子與5IRE進(jìn)行FlexibleDocking。將篩出的較好化合物再與寨卡病毒蛋白進(jìn)行全柔性對接，然后也通過它的打分系統(tǒng)、氫鍵、熱圖等結(jié)果進(jìn)行綜合分析，篩選得到活性更高，對寨卡病毒結(jié)合抑制更好的已知化合物分子，從而做到優(yōu)中選優(yōu)。篩選出活性最高的上述化合物小分子57個。2.4ADMET性質(zhì)預(yù)測對57個天然化合物ADMET性質(zhì)的預(yù)測，通過在25℃下水溶解度、血腦屏障通透性、細(xì)胞色素P4502D6抑制性、肝毒性、人類腸道吸收性和血漿蛋白結(jié)合率六個方面的具體分析，最終選出5個ADMET預(yù)測最優(yōu)的天然化合物。借助計算機(jī)輔助藥物設(shè)計軟件DS2017對篩選的天然化合物進(jìn)行ADMET的預(yù)測，粉色環(huán)與紅色環(huán)為血腦屏障通透性的99%、95%的置信區(qū)間模型，淺藍(lán)色環(huán)與綠色環(huán)為人體腸道吸收性的99%、95%置信區(qū)間模型，其他模型的模擬結(jié)果基本與之相似，通過對比分析，最后選取各模型99%置信區(qū)間內(nèi)的天然化合物，最終得到5個天然化合物。

2.5篩選化合物的結(jié)構(gòu)最終篩選得到的天然化合物的結(jié)構(gòu)、名稱及打分。3結(jié)論本研究通過借助計算機(jī)輔助藥物設(shè)計軟件使寨卡病毒的5IRE蛋白與天然化合物庫的化合物進(jìn)行模擬對接并進(jìn)行ADMET預(yù)測，最終篩選出與病毒蛋白結(jié)合較好、打分較高、活性較強(qiáng)的5個化合物。對這5個化合物的結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)在自然界的許多植物皆含有這些成分，而且植物較為常見，從側(cè)面引出天然中草藥可作為預(yù)防和治療寨卡病毒的藥物。對篩選結(jié)果進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)多數(shù)化合物有共同的母核與側(cè)鏈，對這些天然的已知結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改造，設(shè)計合成并進(jìn)行藥理活性測試，最終得到較好的寨卡病毒抑制劑，從而達(dá)到預(yù)防和治療寨卡病毒目的，并為進(jìn)一步的研究提供充分理論依據(jù)。

作者：譚善慧；李彥忠；齊思佳；徐彥浩；段桂運(yùn) 單位：泰山醫(yī)學(xué)院