脊柱骨巨細胞瘤的診斷及治療進展范文

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［摘要］脊柱骨巨細胞瘤（giantcelltumorofbone，GCTB）較為少見，診斷依靠臨床、影像和病理三結合原則。脊柱GCTB的治療難度較大，目前還沒有基于循證醫學的治療流程和共識，因而具有很強的挑戰性。手術仍然是脊柱GCTB治療的首選方法，術前選擇性動脈栓塞、完整切除腫瘤及術后輔助使用地諾單抗（denosumab）是目前推薦的綜合治療方法。整塊切除是脊柱GCTB的理想治療方式，但手術方法的選擇需要遵循個體化原則，根據不同的部位制定不同的手術方案。地諾賽麥對于手術無法完全切除、復發及轉移性GCTB的治療具有一定的優勢，術前使用能夠有效降低GCTB外科分期，并為整塊切除手術創造條件，具有廣泛的應用前景。

［關鍵詞］脊柱；GCTB；手術；輔助治療

骨巨細胞瘤（giantcelltumorofbone，GCTB）是一種良性侵襲性骨腫瘤，是臨床上常見的原發性骨腫瘤之一，約占所有骨腫瘤的5%［1-3］。中國和印度等亞洲地區發病率較高，約占所有骨腫瘤的20%［4］。GCTB好發年齡為20~40歲，女性多見。該病好發于四肢長骨的干骺端，尤以股骨遠端及脛骨近端最為常見，約占全身各部位GCTB的50%［5-6］。脊柱GCTB較為少見，占全部GCTB的1.4%~9.4%［7-8］，以骶尾椎多見，其次為胸椎、頸椎及腰椎。與四肢GCTB不同，脊柱GCTB往往發病較為隱匿，不同節段病變的臨床表現也有較大差異，因此，在治療方法的選擇上也有所區別。筆者針對脊柱GCTB的診斷及治療進展，現綜述如下。

1病因及腫瘤分類

GCTB的病因尚不明確。GCTB具有良性腫瘤的組織細胞學特征，卻有惡性腫瘤的生物學行為，不但呈侵襲性生長，還可以發生肺部轉移［4-8］。GCTB侵襲、復發和轉移的生物學行為的發生機制主要與其組織細胞學特點、腫瘤的增殖活性和血管生成調節因子等相關［9］。研究發現，腫瘤單核基質細胞核因子κB受體活化因子配體（receptoractivatorofnuclearfactor-κBligand，RANKL）過度表達是其特征性發病機制，單核基質細胞通過核因子κB受體活化因子（receptoractivatorofnuclearfactor-κB，RANK）、RANKL以及骨保護素（osteoprotegerin，OPG）組成的信號轉導系統影響多核巨細胞的破骨活動，導致骨質吸收破壞［10-13］。2013年《WHO骨與軟組織腫瘤分類》第4版［14］中，根據國際腫瘤學疾病分類（InternationalClassificationofDiseasesforOncology，ICD-O），將骨腫瘤分為良性（ICD-O編碼/0）、中間型（ICD-O編碼/1）和惡性（ICD-O編碼/3）。仍以“giantcelltumorofbone”來表示GCTB，其ICD-O編碼為9250/1，定義為具有局部侵襲性的中間型骨腫瘤。這說明近年學術界對GCTB的生物學行為有了新的理解，認識到他們具有較強的侵襲性，甚至有惡性傾向。這也進一步說明其與傳統意義上的良性腫瘤有本質上的不同，其治療方法和預后與后者亦有所不同。

2診斷

脊柱GCTB的診斷需要遵循“三結合原則”，即臨床表現、影像學檢查及病理檢查相結合。而目前尚無針對GCTB的特異性生物學標志物，因此實驗室檢查無特殊要求。

2.1臨床表現

疼痛是脊柱GCTB最常見的臨床表現，通常是最初癥狀，甚至是就診時的唯一癥狀。主要是由于腫瘤侵犯局部組織而引起，但早期疼痛往往不典型。神經功能障礙是除疼痛之外常見的臨床癥狀，主要由腫瘤壓迫脊髓或神經根而引起，其嚴重程度與脊髓和神經根受壓的程度相關。由于GCTB呈偏心性生長，因此癥狀通常偏向一側肢體。脊柱畸形可由椎體病理性骨折引起，也可由腫瘤造成的疼痛刺激而出現脊柱側彎。

2.2影像學診斷

2.2.1X線診斷

X線檢查由于脊柱結構復雜，X線表現往往比較隱蔽、不典型。可顯示膨脹性、溶骨性破壞，肥皂泡樣改變不明顯，周圍沒有硬化帶及骨膜反應。

2.2.2CT診斷

CT檢查可清晰顯示腫瘤的侵犯范圍，可顯示椎體及附件呈溶骨性、膨脹性和偏心性改變，多數有椎旁軟組織腫塊形成。骨破壞區內可有粗細不一、數量不等的骨嵴，形成多房性的所謂“肥皂泡”樣外觀，也可呈均一性圓形或卵圓形溶骨腔。腫瘤大多無硬化性邊緣和骨膜反應，有時腫瘤內含有囊腔。

2.2.3MRI診斷

MRI檢查有助于明確腫瘤與椎管內及椎旁軟組織結構的關系，腫瘤在T1加權像上呈低信號，在T2加權像上多呈等、低信號或混雜高信號，增強掃描后明顯強化；合并動脈瘤樣骨囊腫者表現為多囊狀高信號，可見液-液平面。

2.2.4核醫學診斷

核素骨掃描或PET/CT檢查主要用于明確全身骨骼受累情況，尤其是對多中心GCTB的診斷有一定意義，但不作為首選。

2.3病理學診斷

病理診斷是GCTB診斷的金標準。術前進行病理檢查，有助于明確病變的類型，對于制定治療方案和判斷患者預后均有重要的指導意義。活檢方法主要有切開活檢或穿刺活檢，首選CT引導下穿刺活檢，由熟練的醫師完成［15-16］。如穿刺活檢無法明確，則建議重新穿刺或切開活檢。

3治療

3.1手術治療

外科手術切除是脊柱GCTB最常用的方法。然而，不同的切除方式，患者的預后也有所差別。由于脊柱解剖特殊，因此不同節段的GCTB其手術方式亦有所不同，其治療的難點是如何在徹底切除腫瘤的同時能夠保留血管、神經等重要結構，并降低復發率。根據Enneking分期以及WBB分期，脊柱腫瘤的切除方式分為囊內切除、邊緣切除及廣泛切除，整塊廣泛切除是脊柱良性侵襲性及惡性腫瘤最理想的切除方式［17-18］。

3.1.1頸椎GCTB的外科治療

頸椎解剖結構復雜，周圍主要有椎動脈和功能性神經根。由于GCTB通常呈偏心性生長，位于頸椎的腫瘤通常累及椎動脈、神經根及周圍軟組織，因而，很難做到真正意義上的整塊切除。頸椎GCTB整塊切除難度較大，僅適用于病變范圍較局限、且無重要結構累及的病例，文獻上僅有個案報道；因此目前仍以囊內切除為主，但全椎節切除仍然可以顯著降低局部復發率。Junming等［19］報道22例頸椎GCTB，僅有1例位于C7附件的腫瘤進行了整塊切除，全脊椎切除的13例患者復發率為7.7%（1/13），次全切除的7例患者復發率為71.4%（5/7），前者的復發率明顯低于后者。Ouyang等［20］回顧性分析了75例脊柱GCTB患者的治療經驗，刮除術、囊外分塊切除及整塊切除術后復發率分別為80.0%、8.8%及0%；而根據腫瘤位置，頸椎、胸椎及腰椎GCTB術后的復發率分別為50.0%、32.1%及20.0%，差異有統計學意義（P<0.05）。因此，作者認為頸椎GCTB、刮除術及腫瘤切除不完整是局部復發的危險因素。對于擬行整塊切除的病例，術前必須進行椎動脈造影及球囊閉塞試驗，確定椎動脈的優勢側及劣勢側，并證實在犧牲患者側椎動脈時不會造成腦組織和脊髓缺血的情況下才能實施整塊切除術［21-22］。

3.1.2胸腰椎GCTB的外科治療

Enneking骨腫瘤分期和WBB脊柱腫瘤外科分期的發展推動了胸腰椎脊柱腫瘤的手術理念和技術的進步，脊柱腫瘤整塊切除的概念應運而生。以全脊椎整塊切除術為代表的整塊切除技術逐漸得到完善，在臨床上應用越來越廣泛。Luksanapruksa等［23］對脊柱GCTB整塊切除和刮除術進行了系統回顧，共納入了91例患者，其中49例采用刮除術，42例采用整塊切除術，術后復發率分別為36.7%（18/49）和9.5%（4/42），前者明顯高于后者（P<0.001）；而且整塊切除術的患者術后并發癥的發生率也低于刮除術者，但兩者差異無統計學意義。Charest-Morin等［24］對脊柱GCTB進行了多中心回顧性研究，結果發現整塊切除術后局部復發率明顯低于刮除術，隨訪期內死亡患者均為經瘤刮除術者。因此作者建議，在外科技術允許的情況下應盡可能采用整塊切除術治療脊柱GCTB。Yin等［25］比較了整塊切除、分塊全切及次全切治療脊柱GCTB的效果，3種術式的局部復發率分別為7.7%、14.8%和61.3%（P＜0.001）；而對于惡性GCTB，由于能夠顯著降低復發率，因此他們也建議采用整塊切除術［26］。手術方式仍然依據WBB分期、Enneking分期，二者對手術方式均有指導作用。此外，WBB分期對手術入路的選擇有重要的參考價值，在脊柱外科應用更為廣泛。當腫瘤位于4~8區/5~9區時，以椎體切除或全脊椎整塊切除為主,可采用后路或前后聯合入路；當腫瘤位于2~5區/7~11區時，以矢狀整塊切除為主，可采用后路或前后聯合入路；當腫瘤位于10~3區時，則以后路手術附件整塊切除為主。Tomita等［18］根據WBB分期系統提出了全脊椎整塊切除的概念，該手術方式同樣適用于脊柱GCTB。單一手術入路適用于T1-L4椎體腫瘤，而對于椎旁軟組織侵犯明顯及多節段受累者，往往需要聯合入路和分期手術［27-29］。Boriani等［30］根據WBB分期系統闡述了胸椎不同侵犯范圍原發惡性腫瘤的切除方式及手術入路。根據Enneking分期系統，脊柱GCTB通常以2~3期為主，少數惡性GCTB為1期，手術以邊緣或廣泛切除為主。Boriani等［31］研究認為，對于Enneking分期為3期的患者建議整塊切除，而對于2期的患者，由于術后局部復發率低，可采用腫瘤廣泛切除，并不強調整塊切除。

3.1.3骶骨GCTB的外科治療

骶骨GCTB多發生于高位骶骨，在早期不易被發現，當腫瘤壓迫骶神經出現坐骨神經痛甚至大小便功能障礙而就診時，腫瘤的侵犯范圍已經比較廣泛。由于骶神經和盆腔重要臟器的存在，難以實施腫瘤的整塊切除，因而腫瘤的局部復發率較高。對于骶骨GCTB手術治療方式的選擇，需要同時兼顧腫瘤的局部復發率、圍手術期并發癥的發生率及患者生活質量，權衡利弊，根據個體化而選擇合適的治療方案。由于GCTB為具有侵襲性的良性骨腫瘤，對于骶骨GCTB，多數學者認為廣泛或邊界的整塊切除通常需要犧牲相應節段的骶神經，術后往往會出現大小便及性功能障礙，而且廣泛切除之后會影響脊柱和骨盆的穩定性，需要附加內固定重建，不僅增加手術時間、手術創傷，而且增加了圍手術期并發癥的發生率，因此并不主張行此術式，而建議行保留骶神經的刮除術或分塊切除術［32-35］。Thangaraj等［32］認為，對于骶骨GCTB，由于栓塞結合刮除術能夠獲得滿意的局部控制率，因此建議作為首選治療方法。Guo等［33］對24例骶骨GCTB患者進行了回顧性分析，采用球囊阻斷腹主動脈聯合刮除的治療方式，術中盡可能保留骶神經根，隨訪58個月，復發率為29.2%（7/24）。因此他們認為，在栓塞或球囊阻斷的基礎上行刮除術，不但保留了主要的神經功能，也能達到徹底切除腫瘤的目的，而且腫瘤的局部控制率也比較滿意。因此，對于脊柱GCTB的外科治療，需要根據腫瘤的具體部位和分期進行術前評估，遵循個體化原則，以此確定合適的手術方式進行治療。頸椎GCTB以全椎節切除為主，胸腰椎以及S3水平以下的Enneking3期的GCTB選擇整塊切除，2期可以選擇整塊切除或分塊切除；而S3以上的高位骶骨GCTB則行血管栓塞、刮除為主的治療方式，可聯合冷凍及放療等輔助治療方式［19，23-24，29，31，36］。

3.2雙膦酸鹽治療

雙膦酸鹽的作用機制是抑制骨GCTB中的基質細胞和巨細胞。使用雙膦酸鹽并不能抑制GCTB中的腫瘤細胞，但可有效緩解癥狀并降低復發率，這在近年的研究中得到證實［37］。Tse等［38］報道了使用雙膦酸鹽預防GCTB術后復發的經驗，他們將患者分為雙膦酸鹽組和對照組，結果發現兩組術后復發率分別為4.2%、30%，因此認為雙膦酸鹽可以降低局部復發率。Xu等［39］回顧性分析了102例脊柱GCTB的治療情況，無論是分塊切除還是整塊切除，整個間室切除輔助唑來膦酸治療，能夠顯著降低GCTB的復發率。在隨后的研究中，他們對骶骨GCTB進行了回顧性研究，16例僅行局部切除保留骶神經，19例行局部切除保留骶神經并輔助雙膦酸鹽治療，兩組術后局部復發率分別為43.75%和10.53%，術后3年無復發生存率分別為89.5%和56.3%（P=0.04）［35］。雙膦酸鹽不但可以術后輔助應用，也可單獨用于GCTB的治療。Gille等［40］單獨使用雙膦酸鹽治療1例頸5~6椎體GCTB患者，未行手術治療，隨訪3年后影像學顯示頸5~6椎體自發融合，病灶處骨質重新鈣化。然而，作者指出，手術仍然是脊柱GCTB的首選治療方案，尤其是當病灶引起脊柱不穩和畸形時。雖然雙膦酸鹽在惡腫瘤骨相關事件的治療中扮演重要作用，其在GCTB的治療中具有輔助化療作用，但目前仍然缺乏大樣本、隨機對照及長期隨訪的相關研究。

3.3地諾單抗治療

地諾單抗（denosumab）是一種全人源性高度親和性RANKL單克隆抗體，能夠抑制破骨細胞的活化及發展，減少病灶中增殖性腫瘤基質細胞的比例，代之以非增殖性分化良好的新生骨組織［41］。2010年由FDA正式批準用于預防和治療骨轉移癌的骨相關事件，2013年批準用于GCTB的治療，使用方案為120mg/次，每4周1次，皮下注射，在首次注射當月的第8、15天分別加強一次［41-42］。臨床研究表明，地諾單抗主要用于手術無法完全切除、復發及轉移性GCTB的治療，其安全性和有效性已經得到肯定［42-44］。Thomas等［45］報道了一項Ⅱ期臨床試驗結果，共37例術后復發及無法手術切除的GCTB患者納入研究，接受上述方案的地諾單抗治療。35例資料完整的患者中，86%的患者出現腫瘤學反應。在另外一項Ⅱ期臨床試驗中，Chawla等［46］對地諾單抗的安全性和有效性進行了研究，地諾單抗治療的客觀有效率為72%；1%（3/281）的患者出現下頜骨壞死，5%（15/281）的患者出現低鈣血癥。最常見3~4級不良反應為低磷血癥、貧血、背痛及四肢痛。Rutkowski等［47］研究發現，術前使用地諾單抗有利于降低GCTB外科分期，從而采用較低級別的手術治療甚至不需要手術。Ueda等［48］在另外一項Ⅱ期多中心臨床研究中，對17例納入地諾單抗治療的GCTB患者進行了分析，結果顯示客觀有效率為88%。然而，GCTB刮除術后應用地諾單抗可能會增加復發的風險。Errani等［49］研究發現刮除術后輔助使用地諾單抗的復發率為60%（15/25），而單純刮除術后的復發率為16%（36/222），因而認為地諾單抗是GCTB術后復發的獨立危險因素。Rutkowski等［47］也認為刮除術后使用地諾單抗存在腫瘤復發的風險，這一點需要引起重視。與雙膦酸鹽相比，地諾單抗顯示出其在GCTB的治療中的優越性。Shibuya等［50］比較了地諾單抗與唑來膦酸在GCTB中的療效，結果顯示唑來膦酸明顯抑制正常細胞的增殖，并誘導細胞凋亡。盡管地諾單抗在GCTB的治療中具有明顯的優勢，但是，關于該藥在GCTB中的應用仍然存在諸多尚待解決的問題［51-55］：①如何選擇用藥時機；②不同手術方式輔助使用地諾單抗時是否需要調整治療方案；③如何確定用藥周期；④何時停藥；停藥后是否會出現腫瘤復發；⑤地諾單抗能否替代手術治療。針對這些臨床問題，我們也期待國內外學者開展后續研究。

3.4放療

GCTB呈侵襲性生長，傳統手術方法復發率較高。放療通常作為一種輔助的治療方式用于治療GCTB，主要適應證是：①手術切除困難者；②無法完全切除者；③腫瘤復發者。雖然GCTB放療后有發生肉瘤變的風險，但仍然是一種有效的輔助治療手段。Caudell等［56］對25例GCTB患者進行了放療，其中20例為脊柱GCTB，放療劑量平均為46Gy（25~65Gy），同樣也沒有劑量-效應關系。Shi等［57］對34例GCTB患者進行了放療，其中23例為脊柱GCTB，放療劑量平均為45Gy（35~55Gy），5年、10年及15年局部控制率分別為85%、81%和81%。Ma等［58］對文獻進行了綜述，共42例患者納入研究，放療劑量為21~80Gy，總體有效率為79%，認為對于無法接受手術的脊柱GCTB患者，放療能夠獲得滿意的局部控制率，而不存在劑量-效應關系。

3.5選擇性瘤體栓塞

脊柱GCTB血供豐富，加之解剖結構復雜，術中往往出血多，止血困難，不但會影響腫瘤的切除，甚至會因大出血危及患者的生命。因此，動脈栓塞已經被列為脊柱GCTB術前的常規準備步驟，不但可以減少術中出血，甚至可以縮小腫瘤體積，易于腫瘤的切除［59-60］。動脈栓塞不但可以用于術前準備，也可單獨用于治療GCTB，即治療性栓塞。Hosalkar等［61］采用連續動脈內栓塞治療9例骶骨GCTB，每6周1次，平均栓塞4.8次。7例效果明顯，患者癥狀減輕，供應腫瘤的血管數量減少，腫瘤邊緣出現骨化，但腫瘤體積并未明顯縮小。Balke等［62］報道1例腰4GCTB術后復發的患者，采用連續動脈內栓塞進行治療，患者神經功能完全恢復，隨訪19個月腫瘤無明顯進展。Lin等［63］采用該法治療18例骶骨GCTB，每2~4個月1次，平均隨訪105個月，14例患者效果明顯，疼痛及神經功能明顯改善，影像學評估顯示腫瘤呈成骨改變，腫瘤體積穩定。Nakanishi等［64］采用單純栓塞的方法治療4例骶骨GCTB，3例疼痛及神經功能明顯改善，影像學評估顯示腫瘤滋養血管減少，腫瘤體積穩定并出現成骨改變。然而，盡管選擇行瘤體栓塞是一種安全有效的治療方式，仍然會有并發癥發生，最嚴重的并發癥為栓塞脊髓供血動脈而引起截癱，因此在栓塞前必須進行血管造影，明確椎動脈或根髓動脈與腫瘤的關系，再行決定是否進行栓塞。3.6其他輔助治療手術切除是脊柱GCTB的首選方法。但是，復發是脊柱GCTB最嚴峻挑戰之一，為了降低術后復發率，出現了液氮、苯酚等多種輔助治療方法。液氮冷凍能夠使瘤腔內溫度迅速下降，導致細胞內結晶形成及細胞膜的破壞，最終殺死殘留腫瘤細胞。研究認為擴大刮除輔助液氮冷凍治療在生物學上等同于廣泛切除術，能夠明顯降低局部復發率，推薦冷凍技術作為GCTB輔助治療的方法之一［65-66］。此外，骨折是冷凍療法的最主要并發癥［67］。盡管冷凍療法臨床效果滿意，但主要是應用于四肢及骶骨，脊柱的其他節段應用極少，可借鑒的臨床經驗較少。盡管如此，冷凍療法在脊柱GCTB中的應用仍然值得探索和研究［68］。苯酚也是一種安全的輔助治療GCTB的方法，能夠使瘤腔周圍1.0～1.5mm的組織蛋白發生凝固壞死，從而殺死殘留腫瘤細胞。但是Trieb等［69］發現苯酚組復發率為25%，未用苯酚組復發率為21%，兩組之間差異無統計學意義，故認為苯酚并不能明顯降低術后復發率，而腫瘤切除的完整程度才是影響復發率的最重要的因素。Boriani等［30］認為無法確定液氮和苯酚等對周圍脊髓、神經管和大血管的影響，因此，他們也沒有采用該類方法輔助治療脊柱GCTB。

4總結

脊柱GCTB較為少見，診斷依靠臨床、影像和病理三結合原則。脊柱GCTB的治療難度較大，目前還沒有基于循證醫學的治療流程和共識，因而具有很強的挑戰性。手術仍然是脊柱GCTB治療的首選方法，術前選擇性動脈栓塞、完整切除腫瘤及術后輔助使用地諾賽麥是目前推薦的綜合治療方法。整塊切除是脊柱GCTB的理想治療方式，但手術方法的選擇需要遵循個體化原則，根據不同的部位制定不同的手術方案，具體手術方法需要根據Enneking分期和WBB分期確定。地諾單抗對于手術無法完全切除、復發及轉移性GCTB的治療具有獨到優勢，術前使用能夠有效降低GCTB外科分期，并為整塊切除手術創造條件，具有廣泛的應用前景。對于無法獲得地諾單抗治療的患者，雙膦酸鹽可作為替代治療方案。放療可作為復雜性、難治性GCTB的輔助治療手段，但并不作為首選治療方案。

作者:黃穩定1;蔡維濼1;李俊寬2;嚴望軍1 單位：1.復旦大學附屬腫瘤醫院骨與軟組織外科，2.海軍92493部隊