中藥栓劑生產中的風險管理范文

本站小編為你精心準備了中藥栓劑生產中的風險管理參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

《中國藥物評價雜志》2014年第六期

1中藥栓劑生產工藝的FMEA分析

1.1評估對象的確定和分析中藥栓劑是將幾種提取、純化或粉碎的中藥有效成分(部位)或中藥材與適宜基質制成供腔道給藥的固體制劑，因施用腔道的不同分為直腸栓、陰道栓和尿道栓。栓劑的制法包括熱熔法和冷壓法，目前應用最廣的生產工藝就是熱熔法制備。本文的研究對象是熱熔法制備中藥栓劑工藝，但不包括提取、純化或粉碎等藥材前處理工藝。具體工藝見圖2。中藥栓劑的關鍵步驟主要包括熔融配藥和灌裝，因此，本文主要以配藥熔融和灌封工藝為評估對象。熔融配藥是將計算量的基質銼末在一定溫度和壓力條件下加熱熔化，然后將不同的藥物加入攪拌混合，使藥物均勻分散于基質中。灌封則采用自動化模制機，調節好灌封量自動灌裝、冷卻、裁剪。

1.2中藥栓劑制備工藝的失效模式的含義本文以熱熔法制備中藥栓劑工藝為評估對象，制得的栓劑不符合質量標準即為中藥栓劑失效模式。栓劑主要關鍵工藝包括熔融配藥和自動灌裝，熔融配藥過程是在D級及以上級的潔凈區進行，包括稱量、基質熔化、藥物混合和保溫等步驟;自動灌裝是在D級潔凈區中進行，包括保溫和自動灌裝等步驟組成。各子步驟的失效均為栓劑制備工藝失效的失效因子，即栓劑制備工藝是由各子步驟失效形式的加成。同時，各子步驟失效又以其具體失效形式獨立存在。所以，栓劑制備工藝失效模式的分析，必須通過識別和分析各子步驟失效形式來完成。

1.3栓劑制備失效模式及影響因素分析本文采用工藝流程圖和魚骨圖法(因果關系圖法)辨識、分析潛在的風險因子(失效形式)，從而確定中藥栓劑失效模式的失效因子。

1.3.1中藥栓劑制備工藝流程圖法中藥栓劑制備工藝流程圖見圖2。由圖可知，中藥栓劑制備工藝包括稱量、熔融配藥、自動灌裝、包裝等步驟，而關鍵工藝主要包括稱量、基質熔化、藥物混合、保溫和灌裝時的保溫和自動灌裝等各子步驟組成。藥品生產過程需嚴格按照GMP要求和車間內部生產工藝操作規程。生產工藝操作規程則是按照各品種要求、科學設計研究和經驗摸索形成的，并確定了各子步驟的關鍵工藝參數。包括:①主藥、基質的質量和用量;②熔融溫度、壓力;③攪拌速度和時間;④保溫溫度和攪拌速度;⑤自動灌裝機的設定等。

1.3.2魚骨圖法利用魚骨圖法(即因果關系圖法，又稱石川圖法)清晰地圖解、分析各種風險因素，并將風險程度按照由大到小，由主到次，由粗到細，根據相關聯層次關系進行逐一圖解、分析，從而將最基本的失效因子識別出來。在GMP管理中，藥品生產的主要因素包括人、物、環境、機器和操作方法。具體見圖3。魚骨圖表明，稱配量、熔融溫度和時間、加藥順序、攪拌速度和時間、保溫時的溫度和攪拌速度、自動灌裝機的設定和人員規范操作等環節決定著栓劑的質量，若偏離設定工藝參數則不符合生產操作規程要求，則被判為生產失效形式。

1.3.3綜合分析制備工藝失效形式按照制備工藝流程圖和因果關系分析圖，對關鍵工藝進行分析，如原輔料質量、稱配復核、熔融混合和自動化灌裝等。這些關鍵工藝的工藝參數的控制直接決定著中藥栓劑的失效形式，具體分析見表1。

1.4中藥栓劑制備工藝失效形式S、O、D分析［5］按照栓劑制備工藝失效形式分析表的失效形式，FMEA小組運用借鑒法、資料審核法、頭腦風暴法等方法，回顧以往生產數據，綜合物料、生產、質量等部門的建議，對嚴重程度S、發生概率O、可檢測性D進行評價，確定設計的評價準則，確定S、O、D的評價標準，評估標尺以3、2、1為衡量參數。評價標準見表2。

1.4.1S評判嚴重性S與栓劑最終質量和功效失效相關，根據中藥栓劑失效形式造成的后果進行評分。在中藥栓劑生產過程中因基質和主藥的加入量、配藥的先后順序、攪拌的速率和時間、保溫的溫度和時間等失效形式導致中藥栓劑的失效而引起質量不合格，造成嚴重質量事件，評分為3，以此類推，具體見表3。

1.4.2O評判概率O失效的發生是指失效形式發生的可能性大小，需要回顧以往的生產數據，縱向對比，或與使用相同生產工藝的同系產品不同批次間進行橫向對比。栓劑生產過程中的各個步驟節點的控制、主藥和基質等原輔料的質量控制、溫度和速率的控制等工藝失效形式的經常發生，評分為3，以此類推，具體見表3。

1.4.3D評判可檢測性D的發生是指失效形式能夠被檢測到的幾率大小，需要運用相應工藝驗證和方法學驗證以及使用相關聯的歷史生產數據進行回顧性分析。中藥栓劑生產過程中的混合時間、基質的熔融時間、主藥的加入速度和混合時間等失效形式如果不能檢測到或技術沒有解決，則評分為3，以此類推，具體見表3。

1.4.4RPN分析RPN分析是將失效的S、O、D等級相乘而得，即RPN=S×O×D。利用列表法、頭腦風暴法等方法將潛在失效形式羅列出來，將相對應的風險程度分值填入表格，然后計算RPN。RPN值是某失效形式發生的綜合性指標，數值越大，則該失效形式發生的風險優先度越高，風險級別也越高大，必須采取切實可行的防范措施進行嚴格控制。RPN評價標準見表4。

1.5中藥栓劑制備工藝失效形式的風險評判和整改措施綜合分析失效形式和RPN值，原輔料及內包裝質量、熔融壓力、灌裝速度協調性、保溫時的溫度和攪拌速度分值均≥18，屬于高風險控制點;原輔料及內包裝質量、主藥的加入順序、熔融的溫度及壓力、保溫溫度、降溫溫度、灌裝時的保溫溫度和攪拌速度、灌裝速度及協調性、剪裁速度的S值均為3，將嚴重影響產品的最終質量，因此必須采取嚴格的控制措施和監督，確保關鍵步驟的關鍵參數符合生產要求。根據失效形式的高低風險次序，按照整改措施將風險因子等級高或嚴重影響生產安全和產品質量的風險因素，組織物料采購、生產、質量及設備相關人員，制定相應的整改糾正措施以控制高風險，使風險因子降低至可接受水平或消除潛在風險。

1.6整改后的風險再評判FMEA小組成員在整改措施實施完成后，對整改前后的生產數據、產品質量報告和安全性進行評估分析，對整改后失效形式的S、O、D進行再評估，計算RPN值。評判風險是否已經降低到可接受水平，若不在可接受水平，則必須繼續采取相應的控制措施，直至將風險降低到可接受水平為止。具體風險再評判結果見表5。結果表明，采取相應的整改措施之后，原輔料及內包裝質量、主藥的加入順序、熔融溫度、保溫溫度、降溫溫度、灌裝時的保溫溫度和攪拌速度、剪裁速度等均降至低風險水平，說明通過采取切實可行的控制措施能控制關鍵步驟的風險;但熔融壓力、灌裝速度和協調性等失效形式中，盡管風險等級降至較低水平，但其嚴重性S仍為3，需要進一步采取改進措施來控制風險。

1.7中藥栓劑生產工藝FMEA風險評判總結綜合分析評判風險因素及整改前后的實施結果，對中藥栓劑生產工藝FMEA進行總結，結果見表6。結果表明，FMEA小組選取中藥栓劑熱熔法生產工藝為風險評估對象，運用流程圖法與魚骨圖法分析中藥栓劑的基本失效形式及后果對各失效形式進行風險評判之后，實施了一系列風險控制整改措施，并對整改后的風險進行再評判，有效地控制了熱熔法生產工藝過程中的風險水平。

2討論

2.1FMEA優缺點［6］FMEA作為前瞻性與可定性、定量的風險管理工具，更關注于預防問題的發生，降低整體的風險，而對失效模式分析過程中的失效形式的判定、評價標準的制定易受到實施者的經驗與知識結構的限制。同時，對中藥栓劑生產工藝進行風險分析只能根據工藝流程將生產步驟分解為一系列子步驟，不能從整體上對中藥栓劑生產工藝進行分析和評價，必須合并全部可能的因素，然后逐次進行分析，這使得處理數據的工作量較大，并且耗費的時間與資源也會增多。

2.2中藥栓劑風險管理的控制根據FMEA分析，對中藥栓劑生產中的風險進行了分析、評判和整改，將生產過程中各個步驟進行了控制，以將風險降至到可控制范圍之內，尤其稱量、熔融配藥、保溫、自動灌裝等失效形式尤其重點進行控制。通過運用FMEA將中藥栓劑生產工藝風險降至可控水平，是一種良好的風險分析管理工具，保證了中藥栓劑的生產過程和產品質量，進而優化了生產工藝，實現了質量風險管理的目的。

作者：陳賓范鋒楊悅單位：沈陽藥科大學工商管理學院魯南制藥集團股份有限公司