小細胞神經內分泌癌臨床病理觀察范文

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《診斷病理學雜志》2016年第六期

［摘要］

目的探討子宮內膜小細胞神經內分泌癌(SCNEC)臨床病理特點、預后與治療。方法總結1例子宮內膜小細胞神經內分泌癌的臨床表現、病理形態及免疫組化特點，并復習相關文獻。結果患者女性，61歲。絕經后陰道排液及出血。術前診斷性刮宮，病理診斷為小細胞神經內分泌癌，行廣泛性全子宮、雙附件切除和盆腔淋巴結清掃術。臨床病理分期為子宮內膜小細胞神經內分泌癌Ⅰb期。免疫組化:CgA、Syn和CD56(+)。患者術后行化療，已無瘤生存8個月。結論原發性子宮內膜小細胞神經內分泌癌罕見，具有較強侵襲性，預后差，手術、放療及化療等綜合治療可能改善預后。

［關鍵詞］

小細胞癌;子宮內膜;臨床病理;免疫組化;預后

小細胞神經內分泌癌好發于肺，女性生殖系統較為少見，原發于子宮內膜的尤為罕見。該腫瘤惡性程度高，侵襲性強，早期易發生局部浸潤和遠處轉移，預后很差。本文報道1例子宮內膜小細胞神經內分泌癌，并復習國內外相關文獻，探討其臨床病理特點、預后及治療方法。

1材料與方法

1.1臨床資料患者女性，61歲。因絕經后陰道流少量黃色液體20余天，少量出血3天就診。B超示子宮肌層回聲尚均勻，宮腔內見3.9cm×2.7cm低回聲區。CDFI示內部粗條狀血流信號，PW測及低速低阻血流信號，盆腔未見明顯游離液性暗區，雙側附件區未見明顯異常回聲。行宮腔診刮術，病理報告為小細胞惡性腫瘤。結合免疫組化，考慮為小細胞神經內分泌癌。隨后行全子宮、雙附件切除和盆腔淋巴結清掃。

1.2方法標本經4%中性甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋，4μm連續切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision兩步法。所用抗體Syn、CgA、CD56、CKpan、CK8/18、ER、CD10、CD79、Pax-5、CD3、CD43、bcl-6、Mum-1、MPO、p63、vimentin、CD99、Fli-1、desmin、S-100、p16、TTF-1和Ki-67均購自福州邁新生物技術開發有限公司。實驗均設有陽性對照和陰性對照。另取腫瘤組織制成，超薄切片，經醋酸鈾－枸櫞酸鉛電子雙染色后，JEM-1011型透射電子顯微鏡觀察、攝片。

2結果

2.1巨檢全子宮，大小10cm×5cm×4cm;切面子宮內膜可見傘狀隆起，大小2.5cm×1.5cm×1cm，灰白色、質脆。子宮肌層、宮頸及雙側附件未見明顯異常。

2.2鏡檢瘤組織表面及兩側均被覆良性子宮內膜組織(圖1)，瘤組織由彌漫密集的相對一致的小細胞構成，癌細胞黏附性差，胞質極少，核深染，核分裂象易見(圖2，3)，伴小片凝固性壞死(圖4)，癌組織侵犯子宮壁淺肌層，少數脈管內見癌栓。

2.3免疫組化腫瘤細胞Syn(圖5)、CD56(圖6)、CgA(圖7)和p16(+)，vimentin灶(+)，CD99可疑(+);CD10、CD79、Pax-5、CD3、CD43、bcl-6、Mum-1、p63、Fli-1、desmin、S-100、MPO、TTF-1和ER(－)，Ki-67陽性指數80%(圖8)。病理診斷:(子宮內膜)小細胞神經內分泌癌伴凝固性壞死，癌組織侵犯淺肌層，脈管內見癌栓。陰道切緣、宮旁組織及輸卵管、卵巢未見癌組織累犯，左右盆腔、左右髂總淋巴結(0/7、0/7、0/2、0/2)均未見癌轉移。患者術后已接受5個周期化療，目前無瘤生存8個月。

3討論

原發性SCNEC極為罕見，占子宮內膜癌＜1%，以往將其歸于未分化癌。WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類改變了過去長期沿用的類癌、不典型類癌及小細胞癌等分類術語，采用與最新胃腸神經內分泌腫瘤分類一致的診斷術語，分為低級別神經內分泌腫瘤(類癌)和高級別神經內分泌癌(小細胞神經內分泌癌和大細胞神經內分泌癌)，其診斷標準與生物學行為與胃腸道及其他部位的同名腫瘤一致［1］。

3.1臨床特點SCNEC的發病年齡平均60歲，較子宮內膜樣腺癌發病年齡大10歲左右［2］。SCNEC的臨床癥狀無特異性，常見的癥狀為陰道不規則出血、腹痛等，也有表現Cushing綜合征、低血糖、視覺障礙、膜性腎小球腎炎等［3］。SCNEC婦科檢查及術前輔助檢查均無特異性，部分患者術前查腫瘤標記物CA125及CA199輕度升高。

3.2病理診斷大體標本常表現為宮腔內腫塊，呈浸潤性生長或息肉樣突起，腫瘤切面灰白色、質脆，部分呈魚肉樣，常伴出血，壞死。SCNEC的診斷必須依據病理檢查結果，vanHoeven等［4］總結其診斷標準如下:①有明確的原發于子宮內膜的證據;②腫瘤由單一的小～中等大的腫瘤細胞組成，致密、成片生長，可合并或不合并其他腫瘤亞型成分;③免疫組化神經內分泌標記物至少有1種陽性。SCNEC較常表達NSE、Syn、CgA、CD56、CKpan，部分病例常與其他類型的腫瘤同時存在，如腺癌、腺鱗癌、子宮內膜不典型增生及中胚層混合瘤等［4，5］。約70%的病例可見脈管內癌栓［6］。電鏡下腫瘤細胞由細胞橋粒連接，胞質內可見有致密核心的分泌顆粒。本例符合上述標準。

3.3鑒別診斷①小細胞鱗狀細胞癌:鏡下癌細胞小，卵圓形，有很少量嗜伊紅胞質，核圓形、深染，偶有鱗狀細胞樣旋渦和單個細胞角化，癌細胞神經內分泌標記物陰性。②胚胎性橫紋肌肉瘤:大多數發生在年輕女性，腫瘤位于生殖道，肉眼觀呈葡萄簇狀，鏡下瘤細胞呈圓形、帶狀或球拍狀，胞質豐富、嗜酸性．分化好者可見胞質內橫紋。腫瘤細胞desmin、MyoDl陰性。③子宮內膜間質肉瘤:腫瘤由小而均一的短梭形、卵圓形細胞組成、排列成片狀或束狀，可圍繞螺旋小動脈樣血管排列，其他有助診斷的特征包括分支狀的血管結構、泡沫細胞伴有壞死和“條索狀膠原”。網狀纖維染色及免疫組化CD10陽性。④非霍奇金淋巴瘤:鏡下由分化程度不一的異型淋巴細胞構成各亞型淋巴瘤，免疫組化淋巴瘤標記物陰性。⑤尤文肉瘤/原始神經外胚葉腫瘤(EWS/PNET):罕見，有時與SCNEC難以區分。CD99和vimentin不同程度陽性，Fli-1、Syn和NSE等陰性，90%～95%病例存在t(11;22)(q24;q12)易位及EWS-FLI或EWS-ERG基因融合［7］。⑦轉移性小細胞癌:小細胞癌在女性生殖道多見于宮頸、卵巢，故診斷應排除宮頸、卵巢原發可能，此外要排除肺等其他部位小細胞癌轉移的可能。本例患者宮頸、卵巢大體及鏡下表現均正常，全身影像學檢查未發現其他部位病灶。

3.4組織起源SCNEC的組織發生尚不明確，有如下假說:①來源于子宮內膜中的神經內分泌細胞，而該細胞由子宮內膜的多能干細胞分化;②來源于子宮內膜腺癌中癌細胞的突變。

3.5治療與預后因SCNEC的發病率低，文獻多為個案報道，故目前國際上尚無SCNEC的治療標準可循，多采用手術聯合放、化療的綜合治療方案。手術范圍通常參照子宮內膜癌的治療標準，放化療則主要參考肺小細胞癌的治療方案，常用順鉑及依托泊苷［8］。也有個別病例采用激素治療或奧曲肽治療的報告。Katahira等［2］報道了1例Ⅰb期患者術后輔以醋酸甲羥孕酮治療，截至發稿患者已無瘤生存9年。Verschraegen等［9］報道了1例使用奧曲肽治療復發病例，該例初次放療+手術治療后無病生存8年，復發后放化療無效，遂嘗試采用亮丙瑞林、三苯氧胺聯合奧曲肽治療，動態監測盆腔CT發現病灶明顯減小，為復發性及對放化療治療反應不佳的患者提供了新的治療思路。奧曲肽為生長抑素類似物，能結合生長抑素受體。

神經內分泌腫瘤中生長抑素受體明顯增加，奧曲肽與生長抑素受體結合后能抑制腫瘤生長、誘發癌細胞凋亡及減少癌細胞血供等，目前已將奧曲肽用于肺部及胃腸道神經內分泌癌的治療，對于SCNEC的治療尚需更多病例探索驗證。SCNEC的預后較差，主要和FIGO分期有關［2］，約一半的患者發現時已是Ⅲ期或Ⅳ期，生存時間往往不到1年［10］，生存時間最短的在診斷后8天因癌旁綜合癥死于腎衰［11］。但也有部分病例生存期＞3年(表1)，最長的1例無病生存13年。有報道息肉狀生長方式是一個好的預后因素，但病例數較少，尚有待驗證［3］。總之，原發性SCNEC極為罕見，具有較強侵襲性，預后差，早期診斷及規范徹底的手術切除、輔以放化療等綜合治療可能改善預后。

作者：程靜 涂頻 王建軍 何燕 周曉軍 石群立 單位：南京軍區南京總醫院 病理科