論藥師參與抗癲癇藥物個體化藥學實踐范文
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摘要:藥師通過對3例患者臨床實踐，利用群體藥動學(PPK)模型，依托血藥濃度監測或藥物基因監測手段，臨床藥師有效地指導臨床調整抗癲癇個體化的用藥方案，并得到臨床醫師的認可，更好地促進抗癲癇藥物的安全合理使用。
關鍵詞:抗癲癇藥物;血藥濃度監測;藥物基因檢測;個體化藥學服務;臨床藥師
癲癇是一種慢性腦部疾病，目前尚無法根治，控制癲癇發作的有效手段仍然為長期規律地服用抗癲癇藥物［1］。丙戊酸鈉和卡馬西平作為臨床常用的抗癲癇藥物，但其藥動學參數具有明顯的個體差異，治療窗較窄，常規用藥可能導致臨床療效不佳或產生嚴重的不良反應，需進行治療藥物血藥濃度監測(TDM)，并根據血藥濃度結果實施個體化的給藥方案［2，3］。同時，有研究表明藥物代謝與其代謝酶的基因多態性對抗癲癇藥物的血藥濃度的影響較大，對治療效果產生一定的影響［4，5］。藥師在既往參與抗癲癇藥物治療臨床過程中，往往不能發揮出自身的作用，隨著我院逐步開展抗癲癇藥物血藥濃度監測和藥物基因檢測，藥師以抗癲癇藥物治療的個體化給藥方案制定為切入點，有效地參與臨床治療。為更好地促進臨床抗癲癇藥物的合理使用，減少藥物不良反應，本文分享我院臨床藥師相關實踐體會，以期更好地促進藥師發揮自身作用。
1．1依據血藥濃度調整抗癲癇藥物的劑量
臨床藥師每周均對神經內科和神經外科的用藥醫囑進行審查，對使用含“丙戊酸鈉”或“卡馬西平”的醫囑的患者給予重點關注，利用丙戊酸鈉的群體藥動學(PPK)模型［6］估算不同患者使用不同劑量的丙戊酸鈉穩態血藥濃度，對預測結果不達標的或臨床療效不佳的患者，及時與臨床醫師聯系調整抗癲癇藥物的用藥方案，評價臨床療效及用藥安全性，必要時依托血清藥物濃度監測協助臨床調整患者給藥劑量及給藥間隔，實施個體化的用藥方案，確保臨床用藥安全、有效。例1:患者，男，55歲，體質量62kg，因車禍致意識障礙伴嘔吐3h，于2018年1月9日入院。臨床診斷:①創傷性顱腦損傷(重型);②全身多處軟組織挫傷;③冠心病;④高血壓3級。入院后急診行左側額顳硬膜下血腫清除術+去骨瓣減壓術。術前給予1．2g注射用丙戊酸鈉(德巴金，杭州賽諾菲制藥有限公司，規格:0．4g/支)緩慢靜注，術后給予注射用丙戊酸鈉0．4g，ivd，q12h預防癲癇。臨床藥師利用丙戊酸鈉的PPK模型，預測該患者使用此劑量丙戊酸鈉血藥濃度不達標，建議丙戊酸鈉給藥頻次調整q8h給藥。醫師接受建議并立即調整用藥方案。術后患者生命體征平穩，無抽搐，監測丙戊酸鈉穩態谷濃度為53．28μg•ml－1。入院第7天患者因發熱、血項高、有黃色濃痰且量多，兩下肺聽診可聞及明顯濕啰音，臨床考慮肺部感染。醫師根據藥敏試驗結果選用美羅培南抗感染，同時，預防癲癇用藥更換為胃管注入丙戊酸鈉緩釋片(杭州賽諾菲制藥有限公司，規格:0．5g/片)0．5gqd。入院第9天患者無發熱，血像略有下降，但出現抽搐。邀請臨床藥師會診?？紤]美羅培南等碳青霉烯類抗菌藥物能顯著降低丙戊酸鈉的血藥濃度［7］，同時丙戊酸鈉緩釋片研碎或咀嚼服用可導致臨床治療效果不佳。故藥師建議將美羅培南調整為頭孢哌酮/舒巴坦抗感染，丙戊酸鈉緩釋片調整為丙戊酸鈉片(0．4g，qd)，同時監測丙戊酸鈉血藥濃度。入院第10天患者痰量明顯減少，無抽搐發作，血像、C反應蛋白逐步下降，丙戊酸鈉血藥濃度結果為20．50μg•ml－1，入院第12天患者未出現抽搐發作，復查丙戊酸鈉穩態谷血藥濃度為75．05μg•ml－1。
1．2依據藥物基因檢測和血藥濃度調整
抗癲癇藥物治療方案皮疹是抗癲癇藥物特別是含有芳香族基團藥物常見不良反應之一，若未及時停用致敏抗癲癇藥，可能會出現大皰性表皮松解型等重癥藥疹，危及生命。故對使用抗癲癇藥物患者進行藥物基因檢測，在一定程度上可以避免發生嚴重的不良反應。臨床藥師借助藥物基因檢測和血藥濃度監測手段，更好地確保臨床用藥安全、有效，逐步實現精細化、個體化的治療。例2:患者，女，65歲，因突發意識不清30min，右側肢體抽搐1min于2017年10月24日入院。患者既往有高血壓病史8年，腦梗死病史3年，一直服用阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片、硝苯地平控釋片治療，有青霉素過敏史。臨床診斷:①腦梗死;②癲癇發作;③高血壓病3級?；颊咭庾R清、言語含糊、伴口角歪斜，無雙眼上翻、無牙關緊閉，右側肢體偶有抽搐，其余無明顯異常。臨時給予肌注注射用苯巴比妥鈉0．1g，加用卡馬西平片(上海中西三維藥業有限公司)0．1g，po，q12h抗癲癇、醒腦靜注射液開竅醒腦等對癥治療。入院第2天患者訴雙手、胸前突然出現散在紅色丘疹，無瘙癢，呈對稱性，當日醫師未重視。入院第3天患者皮疹加重，全身出現皮疹，以雙上肢及前胸為重，伴有瘙癢，無發熱等不適。臨床急查血常規、C反應蛋白均正常，邀請皮膚科醫師和臨床藥師會診。通過了解該患者病史和既往用藥史，排除疾病影響外，考慮可能是卡馬西平所致藥疹。臨床藥師分析，從時間關聯性來看，患者入院后皮膚未見異常，加用卡馬西平后出現皮疹，故皮疹的出現與卡馬西平的使用有合理的時間先后順序。對患者入院后合并藥物進行排查，患者所用藥物均有出現皮疹的可能，但從發生概率來看，卡馬西平致過敏的概率最大，同時卡馬西平為患者首次用藥，故不排除抗癲癇藥物誘發皮疹的可能。從癥狀關聯性來看，不同藥物好發的藥疹類型不同，其中卡馬西平引起的過敏反應最有可能［8～10］。臨床藥師與經治醫師商量后，建議停用卡馬西平，調整為丙戊酸鈉緩釋片0．5g，po，qd抗癲癇、氯雷他定抗過敏及對癥治療，行卡馬西平藥物基因檢測，必要時可監測丙戊酸鈉血藥濃度。臨床接受臨床藥師的建議，且更換用藥方案后患者未出現癲癇發作癥狀。入院第4天，該患者藥物基因報告提示攜帶HLA-B*1502，說明該患者使用芳香族類抗癲藥物發生皮疹過敏的不良反應概率高［11］，故不建議使用。入院第7天患者生命體征平穩，無抽搐發作，丙戊酸鈉穩態谷濃度為80．8μg•ml－1。繼續觀察直至患者出院未再出現皮疹，也未出現抽搐癥狀。
1．3抗癲癇藥物治療效果不佳
依托血藥濃度調整臨床治療方案對治療效果不佳的癲癇患者，需利用PPK模型公式預測和多次行血藥濃度監測來調整抗癲癇的用藥方案，確保臨床療效及用藥安全。卡馬西平為肝藥酶誘導藥，能誘導肝臟內的CYP3A4酶，增加其他藥物代謝，也能產生自身誘導。故聯合用藥時應注意藥物的相互作用和療效的個體差異，避免盲目增加藥物劑量，以免產生不良反應。例3:患者，男，65歲，因突發意識障礙1h于2017年12月8日入院。急查腦CT提示右側基底節區腦出血并破入腦室，伴蛛網膜下腔出血。臨床診斷:右側基底節區腦出血并破入腦室;蛛網膜下腔出血;高血壓病3級。入院后行急診行開顱血腫清除術+去骨瓣減壓術。入院第15天，患者神志清楚，出現四肢抽搐、持續5～10s，發作3～4次。臨床考慮繼發性癲癇，給予地西泮注射液靜注，同時加服卡馬西平片0．1gq12h抗癲癇治療。入院第17天患者仍有抽搐發作，臨床加用丙戊酸鈉緩釋片0．5gqd后抽搐發作明顯減少。入院第21天患者再次出現抽搐，邀請臨床藥師會診。臨床藥師分析可能與卡馬西平加速丙戊酸的代謝有關［12］，導致其血清濃度降低，療效下降，且卡馬西平可使丙戊酸毒性代謝產物4-烯-丙戊酸增加2倍，易引起肝臟毒性。建議抗癲癇方案調整為卡馬西平0．1gq8h，聯合丙戊酸鈉緩釋片0．5gq12h，行血藥濃度監測。入院第22天后患者偶有抽搐，監測卡馬西平血藥濃度為5．2μg•ml－1，丙戊酸鈉血藥濃度為30．2μg•ml－1。臨床藥師建議再次調整丙戊酸鈉緩釋片劑量為:早0．5g，晚0．75g，必要時再監測血藥濃度。入院第23天，患者未出現抽搐癥狀。入院第27天，患者神志清楚，無抽搐發作，監測卡馬西平谷濃度為5．9μg•ml－1，丙戊酸鈉谷濃度為78．6μg•ml－1。說明臨床依據抗癲癇藥物血清濃度監測，可以有效為患者實施個體化給藥方案，從而提高臨床療效，減少藥物不良反應的發生，保障患者用藥的安全。
2討論
血藥濃度監測(TDM)是對抗癲癇藥物臨床療效的判斷較為客觀、科學的重要實驗室檢查指標，它可有效地反映出不同患者在不同生理情況、給藥方式下使用抗癲癇藥物的濃度差異，也是臨床藥師為醫護人員及患者提供個體化藥學服務的重要依據和切入點［13］。臨床藥師通過參與臨床實踐，發現部分醫師對一些用藥知識不了解，導致臨床治療效果不佳。同時，借鑒國內外方法學建立癲癇患者丙戊酸鈉的PPK模型，判斷患者血藥濃度是否達標，為藥師參與臨床個體化用藥提供基礎，同時通過TDM結果進一步優化患者的用藥方案。TDM并不是衡量臨床治療效果的唯一標準，要判斷用藥方案是否合適，還應充分了解患者的病理生理情況和藥物用法用量、所用藥物的藥理特性、個體對藥物的反應等，與臨床醫生緊密配合，結合血藥濃度監測結果，協助醫師為患者設計個體化給藥方案并提供用藥建議和指導。必要時開展抗癲癇藥物的代謝相關基因檢查，使之與血藥濃度監測結果一起發揮積極的指導作用，通過參與更多患者用藥治療，為后期更好地進行相關藥物的群體藥物代謝動力學研究，以期更加精準地調整用藥劑量，逐步使臨床用藥方案應由常規化、經驗化轉向個體化、科學化，才能真正提高抗癲癇藥物的合理用藥水平，減少不良反應的發生［14］，能為下一步建立優化不同人群的群體藥動學模型提供更多的基礎。
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作者：龔文娟 曹鳳 吳方建 單位：長江航運總醫院
