腦源性神經(jīng)因子的臨床應(yīng)用研究進(jìn)程范文

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摘要：腦源性神經(jīng)因子（brainderivedneurotrophicfactor,BDNF）是具有營養(yǎng)神經(jīng)作用的生長因子，屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的一員。它能促進(jìn)神經(jīng)元的生長發(fā)育、加速損傷神經(jīng)元的修復(fù)。本文綜述了近年來關(guān)于BDNF的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：腦源性神經(jīng)因子；神經(jīng)營養(yǎng)因子；臨床應(yīng)用

BDNF是Barde等首先在豬腦中發(fā)現(xiàn)的一種具有營養(yǎng)神經(jīng)作用的蛋白質(zhì)。因其能促進(jìn)損傷神經(jīng)元的生長、繁殖和再生修復(fù)，因此主要表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，尤以皮質(zhì)和海馬的表達(dá)水平最高。除了神經(jīng)系統(tǒng)，BDNF也分布在周圍神經(jīng)系統(tǒng)、骨組織等系統(tǒng)中，所以對(duì)BDNF的研究涉及面較廣，臨床應(yīng)用較多。本文以BDNF為研究主線，就BDNF的生物學(xué)特點(diǎn)，臨床研究現(xiàn)狀以及應(yīng)用等方面加以概述，旨在為相關(guān)研究和應(yīng)用提供參考。

1BDNF的生物學(xué)特點(diǎn)

BDNF促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育、生長和分化，主要表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營養(yǎng)作用，對(duì)神經(jīng)元的存活、正常功能的維持及受損后的修復(fù)有著重要的意義。BDNF的受體包括高親和力的酪氨酸激酶B（TrkB）受體和低親和力的p75。其發(fā)揮作用主要是與TrkB受體結(jié)合，p75受體主要是加強(qiáng)TrkB受體特異性。BDNF與TrkB受體特異性結(jié)合后，激活下面2條信號(hào)傳導(dǎo)通路：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）信號(hào)通路（通過激活PLC-γ，產(chǎn)生IP3和DAG，與其受體結(jié)合后釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2+，游離Ca2+激活ERK，從而導(dǎo)致Msk1或Rsk2激酶活化，進(jìn)一步使CREB磷酸化）和磷脂酰肌醇3激酶（PIK3）/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）信號(hào)通路（通過激活PI3K后進(jìn)一步激活A(yù)KT，活化的AKT促凋亡蛋白磷酸化或失活）[1]，以達(dá)到其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)、促進(jìn)神經(jīng)元存活、發(fā)育繁殖及防止神經(jīng)元受損死亡等作用。

2BDNF的臨床應(yīng)用研究

2.1BDNF與阿爾茨海默氏病

阿爾茨海默氏病（alzheimer’sdisease,AD），又稱老年癡呆，主要見于中老年，是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著年齡的增長，其臨床表現(xiàn)越發(fā)明顯，呈慢性進(jìn)行性，以記憶力減退、言語功能障礙、思維邏輯障礙、執(zhí)行功能障礙等全面性癡呆等臨床表現(xiàn)為特征。臨床研究認(rèn)為腦內(nèi)過量產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白（β-amyloidpeptide,Aβ）是引發(fā)AD的主要原因。張煒等[2]發(fā)現(xiàn)通過增加BDNF特異性受體TrkB蛋白的表達(dá)，能減少神經(jīng)元的損傷，維持神經(jīng)元的正常生理功能，其機(jī)制是BDNF特異性受體TrkB蛋白對(duì)有退行性變的神經(jīng)元能起到神經(jīng)營養(yǎng)的作用，因此能在一定程度上使AD患者病程的進(jìn)展減慢。

2.2BDNF與過敏性鼻炎

過敏性鼻炎（allergicrhinitis,AR）即變應(yīng)性鼻炎，當(dāng)患者接觸變應(yīng)原后，鼻粘膜發(fā)生的非感染性炎癥反應(yīng)，該病主要由特異性IgE介導(dǎo)。嗜酸性粒細(xì)胞具有吞噬過敏源的作用，是參與過敏反應(yīng)的重要細(xì)胞，還通過生成BDNF蛋白并表達(dá)其特異性受體TrkB。與變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生發(fā)生關(guān)聯(lián)。金鵬等[3]通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)BDNFSNPs的高表達(dá)與過敏性鼻炎的發(fā)生高度相關(guān)，尤其與中重度過敏性鼻炎的相關(guān)性更高，并能增加其患病風(fēng)險(xiǎn)。

2.3BDNF與抑郁

研究認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)生與神經(jīng)元失調(diào)、凋亡有著密切的聯(lián)系。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子具有促進(jìn)神經(jīng)元生成、防止神經(jīng)元凋亡的作用，該作用是通過激活其特異性受體TrkB來實(shí)現(xiàn)的，從而能夠發(fā)揮抗抑郁作用。鄧穎等[4]研究發(fā)現(xiàn)BDNF及其特異性受體TrkB的缺失可能是引起海馬神經(jīng)元萎縮凋亡進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥的主要發(fā)病機(jī)制。很多因素例如應(yīng)激可導(dǎo)致大腦中樞BDNF及其受體TrkB蛋白水平表達(dá)明顯下降，進(jìn)一步引起與抑郁密切相關(guān)的大腦邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)（如海馬、前額葉皮質(zhì)）的萎縮，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[5]。

2.4BDNF與腦缺血

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，無論是短暫性的或是持續(xù)性的腦缺血的一種內(nèi)源性自我保護(hù)機(jī)制是通過增加內(nèi)源性BDNF的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。張三明等[6,7]通過研究發(fā)現(xiàn)缺血后大鼠大腦缺血灶周圍、皮質(zhì)以及海馬區(qū)BDNF的表達(dá)存在一定的規(guī)律：BDNF表達(dá)隨著腦缺血的進(jìn)展，其表達(dá)水平繼續(xù)增強(qiáng)并達(dá)到高峰，隨后BDNF表達(dá)水平降低，并且BNDF陽性細(xì)胞的數(shù)量也降低。Bejot等[8]通過觀察到缺血半球周圍神經(jīng)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞存在較強(qiáng)的BDNF染色，在缺血后4h就能顯現(xiàn)，并且其他腦細(xì)胞也有BDNF染色，得出結(jié)論腦缺血后全腦的BDNF的水平升高，尤其在損傷的半腦區(qū)升高更明顯。Visnen[9]研究發(fā)現(xiàn)，缺乏BDNF基因的小鼠在發(fā)生腦梗死時(shí)，其梗死灶面積明顯大于對(duì)照組，由此可見，BDNF與腦缺血的發(fā)生密切相關(guān)。臨床上可以通過提高內(nèi)源性BDNF水平來降低腦缺血后的神經(jīng)元損傷的程度，從而達(dá)到治療作用，改善腦缺血患者的預(yù)后。

2.5BDNF與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年增加，為改善預(yù)后，對(duì)其發(fā)病機(jī)理也進(jìn)行了大量的探索。有研究證實(shí)，酪氨酸激酶信號(hào)通路通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長、繁殖與凋亡等過程，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。王強(qiáng)等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)BDNF和TrkB在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)，在正常組織中不表達(dá)，說明BDNF和TrkB是參與結(jié)直腸發(fā)生的重要因素，并且BDNF和TrkB表達(dá)的水平越高，提示腫瘤細(xì)胞的浸潤程度越重、分化水平越低；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度越重，預(yù)示結(jié)直腸癌的預(yù)后越差。

3展望

隨著近年來對(duì)BDNF的生物學(xué)特點(diǎn)及其作用機(jī)制的進(jìn)一步闡述，在臨床應(yīng)用、療效及預(yù)后評(píng)估等各方面已取得一定的成果。因其具有促進(jìn)神經(jīng)元生長、修復(fù)的作用，如何提高其透過血腦屏障的百分率而使其更好的發(fā)揮作用，如何促進(jìn)內(nèi)源性BDNF的產(chǎn)生或釋放，是需要我們進(jìn)一步思考和研究的問題。相信隨著研究的不斷深入，BDNF必將有更多的新發(fā)現(xiàn)在臨床上被廣泛運(yùn)用，造福更多患者。

參考文獻(xiàn)：

[2]張煒,王培軍,李銘華.側(cè)腦室內(nèi)注入腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對(duì)AD小鼠酪氨酸激酶B及內(nèi)源性BDNF表達(dá)的影響[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2013,12(2):574-577.

[3]金鵬,王德元.BDNF基因多態(tài)性在過敏性鼻炎中的硏究及上領(lǐng)竇后鼻孔息肉組織病理學(xué)和炎性發(fā)病機(jī)制的研究[D].山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院,2017.

[4]鄧穎,張春虎,張海男,等.柴胡疏肝散及其拆方對(duì)抑郁模型大鼠行為及海馬、杏仁核、額葉BDNF及其受體TrkB的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,31(10):1373-1378．

[5]喬卉,安書成,徐暢.BDNF與抑郁癥的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展,2011,42(3):195-200.

[6]張三明,魯翔.BDNF在局部腦缺血大鼠的表達(dá)[J].江蘇醫(yī)藥,2008,34(10):1032-1033.

[7]李愛麗,孟曉萍,楊文.大鼠局部腦缺血再灌注下丘腦CRH和BDNF的表達(dá)[J].中國老年學(xué)雜志,2005,25(9):1073-1075.

[10]王強(qiáng),周建平.BDNF和TrkB在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及低位直腸癌術(shù)前放化療對(duì)其的影響[D].中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院,2012.

作者：成艷麗 單位：山東協(xié)和學(xué)院